Внедрение в клиническую практику высокочувствительных методов диагностики, изменение биологических свойств возбудителя, сложившаяся в мире эпидемиологическая ситуация позволили в настоящее время отнести хламидии к наиболее часто встречающимся возбудителям ИППП. Так, только в США ежегодно выявляется более 4 млн случаев УГХ. В Санкт-Петербурге за период 1993—1995 гг. зарегистрировано более 25 000 случаев острого и хронического УГХ. По данным Санкт-Петербургского ГорКВД, за последние 10 лет заболеваемость УГХ снизилась с 278 до 177 случаев на 100 000 населения (3-е место в структуре регистрируемой заболеваемости ИППП).

При выявлении пациента с УГХ необходима своевременная и адекватная терапия. Важное значение при этом имеет выбор максимально эффективных противомикробных препаратов. Решение данной проблемы в настоящее время осложняется расширением спектра антибиотикоустойчивости хламидий. Уже в 1973 г. Keshishyan Н. предупреждали о способности штаммов С. trachomatis довольно быстро вырабатывать резистентность к рифампицину. Позже было отмечено наличие устойчивости к эритромицину штаммов хламидий, выделенных от больных.

Мы провели сравнительное изучение клинической эффективности широко используемых противохламидийных химиопрепаратов при лечении больных хроническим УГХ. Исследования проводились под тщательным клинико-лабораторным контролем (до и после лечения), при выборе этиотропной терапии определяли чувствительность возбудителей к противомикробным средствам.

Обследовано 120 человек (60 женщин и 60 мужчин) в возрасте от 19 до 41 года, страдающих хроническим хламидиозом УГТ на протяжении от 1 года до 4 лет. Для лабораторной диагностики хламидийной инфекции использовали классические прямой иммунофлюоресцентный и культуральный методы исследования. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявляли наличие цитоплазматических включений, морфологические особенности, процент инфицированных клеток в мазках-соскобах из уретры, цервикального канала, шейки матки, прямой кишки.

Культуральные исследования отделяемого из уретры, цервикального канала и сока простаты проводили на культуре клеток L-929 с добавлением циклогексимида. После инкубации в течение 48 ч монослой клеток исследовали иммунофлюоресцентным методом. Для работы использовалась моноклональная противохламидийная сыворотка «Хламоно СКРИН» (производство «Ниармедик»).

Перед началом лечения у всех больных проводилось исследование чувствительности возбудителя к основным препаратам, применяющимся в настоящее время в России. Для этого выделенные от больных штаммы хламидий культивировали в присутствии химиопрепаратов или антибиотиков. Противохламидийные препараты считались эффективными, если они вызывали полное прекращение размножения бактерий.

102 пациента (85 %) из 120 обследованных больных ранее уже лечились антибиотиками тетрациклиновой группы и макролидами. В 75 (63 %) случаях было рецидивирование УГХ, у 34 (28 %) — повторное инфицирование, у 11 (9 %) больных не удалось установить причину повторного выделения хламидий. У 38 (55 %) из 70 женщин возбудитель выделен из уретры, боковых сводов влагалища, шейки матки и цервикального канала, у 22 (32 %) — из шейки матки, цервикального канала и уретры, у 6 (9 %) женщин хламидии обнаружены только в цервикальном канале и шейке матки.

Лабораторное обследование 50 мужчин дало следующие результаты. В 30 случаях (60 %) хламидии выделены только из уретры, у 12 (25 %) больных — из уретры и секрета простаты, у 5 (10 %) — лишь из секрета предстательной железы, у 2 (5 %) — одновременно из уретры и прямой кишки.

Клинические проявления заболевания были слабо выражены. Так, 56 (80 %) женщин жаловались на различные выделения из половых путей. В то же время у 64 (92 %) больных этой группы при специальном исследовании микрофлоры влагалища отмечено снижение содержания лакто- и бифидумбактерий, дисбактериоз влагалища по типу анаэробного вагиноза. В 29 (42 %) случаях отмечено чувство дискомфорта в области половых органов, у 24 (35 %) женщин выявлена эрозия шейки матки.

Среди 50 мужчин 8 (17 %) человек с хроническим хламидийным уретритом жаловались на чувство дискомфорта в области уретры, у 19 (39 %) человек выявлена гиперемия губок уретры, редкие скудные выделения в виде «утренней капли». Пациенты с хроническим простатитом жаловались на дискомфорт и тяжесть в области промежности и мошонки. Необходимо подчеркнуть, что бессимптомное течение УГХ опасно в связи с возможностью инфицирования полового партнера, прогрессированием патологических изменений в трубах и яичках.

Терапия хронического УГХ была комплексной и включала антибиотики, к которым были чувствительны возбудители, препараты, повышающие иммунобиологическую резистентность организма, протеолитические ферменты (вобэнзим, вобэ-мугос); местную и симптоматическую терапию, которая проводилась с учетом локализации возбудителя и характера сопутствующей патологии. Считаем, что комплексное лечение УГХ предпочтительнее по сравнению с монотерапией антибактериальными средствами.

Лечение проводилось тремя десятидневными циклами с интервалом в 10 дней и последующим лабораторным контролем через 3 нед., а затем еще дважды с интервалом в 1 мес. Клиническую эффективность оценивали следующим образом: клиническое выздоровление (исчезновение всех исходных симптомов болезни); улучшение состояния, неполное исчезновение всех признаков заболевания; отсутствие эффекта. Бактериологическая эффективность оценивалась по следующим критериям: этиологическое излечение (исчезновение возбудителя); персистирование (переход возбудителя в персистентную форму); отсутствие эффекта (сохранение хламидий в биологически активной форме).

Чувствительность к метациклину и доксициклину была выявлена в 17 и 26 % проб соответственно. Более высокие показатели чувствительности хламидий регистрировались к современным лекарственным препаратам (табл. 85). Так, к кларитромицину были чувствительны 75 % штаммов; реже выявляли хламидии, чувствительные к азитромицину (67 %) и рокситромицину (63 %); значительно реже — к мидекамицину (48 %). Характерно, что 85 больным (71 %) с целью терапии УГХ ранее назначались препараты из группы макролидов, азалидов или тетрациклинов.

Были устойчивы или обладали крайне низкой чувствительностью к исследованным препаратам 18 (15 %) выделенных штаммов хламидий. При этом 14 (80 %) из них оказались чувствительными к рифампицину, 3 (16 %) — к клиндамицину, 15 (85 %) — к комбинации сумамеда (азитромицина) и рифампицина, 9 (50 %) — к сочетанию ломефлоксацина и бисептола.

Клиническое выздоровление отмечено у 115 больных (96 %), улучшение — у остальных пациентов. Этиологическое излечение наступило в 106 случаях (89 %). После проведенного лечения хламидии повторно выделены у 14 больных (11,6 %): у 5 мужчин с простатитом, у 3 — с хроническим уретритом и проктитом и у 4 женщин с эрозиями шейки матки. Обострение хронического УГХ после лечения фторхинолонами перешло в форму персистенции у 6 (5 %) больных. Терапия не имела эффекта у 8 пациентов (6,6 %).

Таким образом, можно считать закономерным увеличение случаев резистентности хламидий к наиболее употребляемым лекарственным препаратам тетрациклинового ряда, макролидам и азали-дам, а также фторхинолонам. Настораживает появление полирезистентных штаммов С. trachomatis. Более перспективным в терапии хронического УГХ мы считаем использование антибиотиков из группы макролидов и азалидов (кларитромицина, азитромицина и рокситромицина).

По-видимому, при лечении хронического УГХ фторхинолоны целесообразно чередовать с антибиотиками бактериостатического действия. Показана достаточная активность рифампицина в отношении полирезистентных штаммов хламидий. Однако рифампицин остается высокоэффективным при лечении туберкулеза, в связи с чем его использование в терапии ИППП ограничено.

В заключение следует признать, что даже целенаправленная, а не эмпирическая антихламидийная терапия не позволила достичь этиологической излеченности хронического УГХ у всех больных. Причинами неудач в лечении отдельных больных могут быть очаги инфекции, резистентность (полирезистентность) возбудителя, отсутствие полного совпадения результатов определения чувствительности хламидий к химиопрепаратам in vitro и in vivo. В то же время целенаправленное клинико-лабораторное обследование с индивидуальным подбором перспективного антибиотика, использование иммуномодулирующей терапии повышает вероятность клинического и этиологического излечения пациента с хроническим УГХ.

Лактулозосодержащие пребиотики как средство профилактики дисбиоза кишечника при длительной антибиотикотерапии рассмотрены рядом авторов. Широкое использование антибиотиков в клинической практике является мощным фактором, нарушающим естественную микрофлору ЖКТ человека. Особенно остро встает эта проблема при длительном использовании антибактериальных препаратов. Показано, что компенсация в составе микробиоты кишечника, происходящая через 3 дня после начала приема антибактериальных препаратов, продолжается в течение 7 дней даже на фоне введения антибиотиков, затем развивается стойкий дисбиоз.

С целью предупреждения патологических сдвигов в микробиоте кишечника на фоне длительной антибиотикотерапии УГХ включили в лечебные программы пребиотики, которые способны оказывать позитивный эффект на организм хозяина, селективно стимулируя рост или метаболическую активность нормальной микрофлоры кишечника.

Известно, что при использовании пребиотиков создаются условия для роста прежде всего анаэробных молочнокислых бактерий, проявляющих антагонистическую активность по отношению к патогенным микроорганизмам. Синтетический дисахарид лактулоза (1,4-р-галактозид-фруктоза) была первым искусственно полученным соединением, внедренным в клиническую практику в качестве бифидогенного фактора. В системе in vitro показано, что условно-патогенные микроорганизмы, такие как Е. coli, Clostridium spp., а также Salmonella spp., практически не могут метаболизировать лактулозу, и их рост конкурентно тормозится бифидобактериями. Достаточно подробно изучены у волонтеров эффекты действия различных форм лактулозосодержащих препаратов, в состав которых входит не только лактулоза, но и дополнительные компоненты (энтеросорбент лигнин, галактоза, лактоза).

Методом случайной выборки было отобрано 160 человек до 43 лет, независимо от пола, с впервые выявленным УГХ. Длительность указанного заболевания у 48 пациентов (30 %) составляла от 6 мес. до 1 года (по анамнестическим данным), у остальных 112 (70 %) больных предположительные сроки болезни установить не удалось. Диагноз верифицирован методами ПИФ, культуральным, в ряде случаев дополнительно ПЦР. При выделении культуры Chlamydia trachomatis определялась ее чувствительность к антибиотикам. Дополнительным критерием включения больного в протокол являлась доказанная in vitro чувствительность возбудителя к кларитромицину. Пациентов со смешанными инфекциями органов УГТ в исследование не включали. До начала и после окончания курса антибиотикотерапии исследовали кишечное содержимое, а клинические проявления дисбактериоза учитывались в соответствии со стандартными требованиями и критериями М3 РФ.

Было рандомизировано 4 группы по 40 человек в каждой. Больные каждой группы для лечения хламидиоза в качестве этиотропного средства получали фромилид (брендированный дженерик кларитромицина; КРКА, Словения) в таблетках, покрытых оболочкой, по 250 мг 2 раза в день, 14 дней. Одновременно с приемом антибиотика пациенты получали лактулозу в таблетированной форме («Ликсиръ», ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ», Россия), сироп лактулозы «Дюфалак» («Солвей Фарма», Германия), препарат «Лактофильтрум» («Ликсиръ», ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ», Россия). Для лечения контрольной группы пациентов использовали только терапию фромилидом (табл. 86). Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы (Microsoft Excel 2003, критерии Стъюдента).

Как отмечает О. И. Костюкевич, значительные изменения обычно проявляются после 10 дней антибиотикотерапии. Возникновение нарушений стула в более ранние сроки обусловлено прокинетическим эффектом, в большинстве случаев не требует отмены препарата.

В проведенном исследовании у большинства пациентов контрольной группы, получавших монотерапию кларитромицином, выявлены клинические симптомы дисбиоза кишечника, которые появились через 10 дней после начала введения антибиотика. Однако дисбиоз был не выраженным и не потребовал прерывания курса лечения. В опытных группах пациентов диспептические проявления, клинические признаки дисбиоза были минимальными, что доказывает эффективность введения пребиотиков как компонента комплексной терапии хламидиоза. Следует отметить, что при использовании препарата «Лактофильтрум» побочные эффекты не были выявлены ни у одного больного. Это может быть связано с присутствием в данном пребиотике дополнительного компонента лигнина, который, как известно, является энтеросорбентом. Лигнин, как и другие пищевые волокна, может связывать в кишечнике желчные кислоты, холестерин и токсические метаболиты, поступающие с пищеварительным соком.

В последнее время выделяют 3 направления коррекции нарушений микробиоценоза кишечника: селективная деконтаминация, заместительная терапия, «стимуляция» штаммов нормальной микрофлоры, с использованием, соответственно, антибиотиков, пробиотиков и пребиотиков. Однако для профилактики антибиотикоассоциированных дисбактериозов кишечника имеют значение лишь последние два.

Добиться эффекта пробиотиков на фоне антибиотикотерапии весьма проблематично. Сомнения клиницистов при использовании пробиотиков в терапии дисбактериозов А.И. Парфенов сводит к трем тезисам:

1) кишечная микрофлора не достигает толстого кишечника в количестве, достаточном для проявления терапевтического эффекта;

2) пробиотические штаммы плохо приживаются в конкурентной среде патогенных микроорганизмов и не достигают своей ниши на эпителиальном слое;

3) видовой состав внедряемой с помощью пробиотиков микрофлоры не воспроизводит всего видового многообразия нормальной микрофлоры, подавленной при дисбактериозе.

Схожей точки зрения придерживаются и другие авторы, подчеркивающие, что живая пробиотическая культура выживает в кишечнике человека в количестве до 10 % принятой дозы и способствует лишь в какой-то мере поддерживать физиологическую функцию микрофлоры.

Доказательство способности пребиотиков предотвращать развитие дисбиоза кишечника при длительной антибиотикотерапии наиболее достоверно при анализе состава микробиоты кишечника больных. Проведенные исследования показали, что использование даже такого щадящего для микроэкологии кишечника человека макролидного антибиотика, как кларитромицин, приводит к статистически значимому снижению количества основных представителей облигатной микрофлоры (Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.), в том числе у контингента больных с неотягощенным гастроэнтерологическим анамнезом (табл. 87). Включение в комплексную терапию лактулозосодержащих пребиотиков позволяет минимизировать эти изменения в микробиоте, причем в наибольшей степени среди больных 1-й и 2-й групп, получавших только лактулозу или в сочетании с лактозой и галактозой. При оценке результативности применения лактулозы просматривается дозозависимый эффект. Так, у больных 2-й группы, получавших пребиотик в суточной дозе 3,0 г, отмечена тенденция к меньшей потере лактобацилл, чем в 1-й группе, где его суточная доза составила 600 мг. Существенных различий в количественном содержании представителей облигатной микрофлоры кишечника в экспериментальных группах не наблюдалось, что может быть связанно с лакто- и бифидогенным эффектами использующегося пребиотика. Несколько в большей степени был выражен бифидогенный эффект, что подтверждают данные, полученные ранее, и может быть связано с активной продукцией этими бактериями р-гликозидаз.

Также подтверждены способность стимулировать рост лактобацилл и сравнительно редко выявляемая тенденция к стабилизации числа кишечных энтерококков. По-видимому, это связано с тем, что рассматриваемые сахаролитические бактерии используют лактулозу в качестве пищевого субстрата. Ранее стимулирующее действие на молочнокислую флору ЖКТ было отмечено при длительном введении дюфалака здоровым волонтерам. Обращало на себя внимание то, что количество эшерихий, относящихся к «протеолитическим бактериям», практически не изменялось. Отсутствие существенных колебаний в содержании Escherichia coli в кишечнике больных с УГХ на фоне антибиотикотерапии во всех рассматриваемых группах, а также тенденция к снижению количества энтерококков, бифидобактерий и лактобацилл, по-видимому, может быть обусловлено особенностями спектра действия кларитромицина. Этот препарат, как и другие макролиды, оказывает более эффективное действие на грамположительные бактерии.

Таким образом, результаты исследования подтвердили целесообразность совместного использования пребиотических лактулозосодержащих препаратов (лактулоза, лактофильтрум, дюфалак) в фармакологической композиции с макролидным антибиотиком кларитромицином. He вывявлено существенных различий в активности использованных пребиотиков. Применение лактулозосодержащих препаратов при антибиотикотерапии УГХ обеспечивает стабильность микробиоценоза кишечника, в частности, способствует сохранению количественного содержания лактобацилл, бифидобактерий и энтерококков.