Согласно данным исследований последних лет, одной из причин отсутствия иммунологического ответа на опухолевые антигены может быть естественная толерантность (self-tolerance). Такая форма толерантности может развиться в отношении антигенов опухоли, которые экспрессируются не только опухолевыми, но и нормальными клетками и к которым, согласно законам поддержания иммунологического гомеостаза, существует естественная толерантность. Подобными антигенами могут быть тканеспецифические дифференцировочные антигены мела-ноцитов, клеток простаты, а также другие структуры нормальной клетки. Поскольку существует естественная толерантность к этим антигенам, иммунологический ответ на них может отсутствовать. Как ни парадоксально, но в этих случаях закономерный физиологический процесс способствует уходу опухоли от распознавания клетками системы иммунитета. Возможно, это в определенной степени объясняет случаи, о которых упоминалось в соответствующей главе, когда параллельно с экспрессией некоторых опухолевых антигенов наблюдался прогрессивный рост опухоли. Очевидно, такой путь развития толерантности не закономерен, однако очень важно выяснить, в каких случаях толерантность к собственным антигенам может препятствовать распознаванию.

Возможность развития толерантности к опухолевым антигенам на основе естественной толерантности стимулировала появление работ, целью которых было выяснение перспективности применения иммунотерапии при условии развития естественной толерантности к соответствующим антигенам. Подобного рода разработки направлены прежде всего на получение адекватных моделей для изучения этого вопроса с ориентацией на модели аутоиммунных процессов. Например, предлагается модель получения аутоиммунитета против опухолевых клеток с целью проведения иммунотерапии на основе доминантных моделей естественной толерантности. Суть модели заключается в попытке заставить аутоиммунитет работать против опухолевых клеток путем комбинации воздействия на Т-клеточную супрессию и соответствующих вакцин.

Предположение о возможности использования естественной толерантности в борьбе с опухолевыми клетками пока еще весьма гипотетично и подлежит дальнейшей разработке. Нельзя также не учитывать, что, с одной стороны, наличие толерантности служит барьером развития некоторых видов патологии, а с другой — толерантность — нежелательный феномен для проведения вакцинации против опухолей.

Из этого следует, что понимание механизмов периферической толерантности может быть использовано, во-первых, для разработки подходов к регуляции аутоиммунитета, в частности при аутоиммунной патологии, а во-вторых, для выяснения вопроса, каким образом можно индуцировать аутоиммунитет, когда необходимо использовать его для элиминации опухолевых клеток.

Реальность оценки естественной толерантности как преграды распознавания уже находит экспериментальные подтверждения, в частности при исследовании тирозиназы — тканеспецифического дифференцировочного антигена меланоцитов. Прежде всего было установлено, что один из пептидов тирозиназы меланомы человека — YMDGTMSQV — имеет высокую степень гомологии с пептидом тирозиназы меланоцитов мышей — FMDGTMSQV. Далее было показано, что иммунизация рекомбинантной формой последнего приводила к значительной, но не полной естественной толерантности — доказательство возможности снижения уровня естественной толерантности к этому пептиду тирозиназы.

Естественная толерантность может развиваться и к другим структурам опухолевой клетки, например к белку р53, который, как уже упоминалось, возможная мишень для лизиса ЦТЛ. Такую толерантность можно прервать воздействием анти-СТLA-4-антителами, блокирующими CTLA-4. Антигенная стимуляция после такой блокады индуцирует активность ЦТЛ, которые лизируют р53 и приводят к экспансии Т-клеток памяти. Этот эффект зависит от наличия CD4+Т-лимфоцитов и коррелирует с усилением их хелперной функции. Однако авторы обращают внимание на то, что обработка анти-СТLА-4-антителами не усиливает авидитет р53-специфического клона ЦТЛ и поэтому не может полностью нивелировать явление толерантности.

Из изложенного следует, что естественная толерантность в некоторых случаях действительно служит препятствием к распознаванию, а если это так, то нельзя исключить, что ее преодоление может оказаться эффективным в иммунотерапии рака. Все это обусловливает необходимость дальнейших исследований механизмов преодоления естественной толерантности и подходов к ее управлению.