Одним из наиболее важных и одновременно наиболее сложных направлений онкоиммунологии как в прошлом, так и в настоящем, является выделение антигенов опухолевой клетки и их идентификация. Значение этого направления исследований не нуждается в аргументации, так как понимание того, что представляют собой опухолевые антигены, каково их разнообразие, каковы особенности их генетического контроля, их способность вызывать иммунологический ответ, характер этого ответа и многое другое — реальный путь к пониманию сущности и самого опухолевого процесса, и иммунотерапии рака.

Сложность изучения опухолевых антигенов во многом обусловлена еще и тем, что эта область исследований требует знания не только иммунологии, онкоиммунологии, но и биохимии, генетики, молекулярной биологии. Тем не менее за последние 10-15 лет на этом, в высшей степени тернистом научном пути, благодаря все возрастающим методическим возможностям, особенно молекулярной биологии, осуществлен очень интенсивный прорыв, увенчавшийся стремительным потоком новых данных, количество которых продолжает увеличиваться. Характерной особенностью достижений в этой области является объединение интересов фундаментальной науки и клиники. Однако, несмотря на бесспорность успехов в изучении опухолевых антигенов, их пока еще, очевидно, следует рассматривать как активное начало нового этапа исследований в этом направлении.

Убедительным примером больших достижений в области иммунологии опухолей служат данные о меланоме, так как к настоящему времени уже идентифицировано и изучено более 30 антигенов меланомы, количество которых продолжает увеличиваться. Очевидный прогресс в изучении антигенов меланомы в настоящее время можно назвать лидирующим по сравнению с другими опухолями, что проявляется не только в идентификации антигенов меланомы, но и в изучении различных аспектов иммунологии этой опухоли. Значительный научный багаж накоплен и в отношении таких опухолей, как различные карциномы пищевода и желудка, злокачественные опухоли легкого, рак яичка, простаты, мочевого пузыря, молочной железы и др. По сравнению с перечисленными опухолями итоги изучения антигенов различных фибросарком, рабдомиосарком, опухолей мозга и других новообразований значительно скромнее.

Рассматривая общие тенденции в изучении опухолевых антигенов можно выделить три центральных направления:

• идентификация и биохимическая характеристика опухолевых антигенов и генов, их кодирующих;

• выявление эпитопов, которые распознаются антигенраспознающими клетками, и определение тех молекул антигенов I и II классов ГКГ, которые представляют эти эпитопы;

• экспериментальное и клиническое изучение возможностей использования идентифицированных антигенов и их пептидов в иммунотерапии.

Оценивая успехи в изучении антигенов злокачественно трансформированных клеток нельзя не принимать во внимание, что, как ранее, так и теперь исследователи сталкиваются с объективными трудностями, обусловленными особенностями опухолевых клеток. Из множества этих трудностей прежде всего следует отметить следующие.

• Отсутствие во многих случаях экспрессии опухолевых антигенов на поверхности опухолевой клетки или крайне низкий уровень этой экспрессии, что особенно характерно для ранних этапов опухолевого процесса.

• Слабая способность многих опухолевых клеток выделять отдельные пептиды опухолевых антигенов и как следствие этого — отсутствие их в крови и серозных жидкостях, что также особенно характерно для ранних этапов опухолевого процесса.

• Наличие в злокачественно трансформированных клетках многих детерминант, присущих антигенам нормальной клетки.

• Нестабильность антигенной структуры опухолевой клетки, что объясняется, во-первых, потерей или появлением тканеспецифических антигенов, а также других антигенов (например, вирус-специфических и др.), свойственных эмбриональным и нормальным тканям, и, во-вторых, склонностью многих структур, входящих в опухолевые антигены, например углеводных, к выраженной изменчивости своей антигенной организации.

• Наличие в антигенах опухолевой клетки антигенных пептидов, отличающихся своей способностью, во-первых, индуцировать ту или иную форму иммунологического ответа (клеточный, гуморальный), и, во-вторых, способностью одних опухолевых антигенов индуцировать противоопухолевую иммунологическую защиту, других — приводить к стимуляции роста, третьих — формировать резистентность.

• Распознавание отдельных опухолевых антигенов различными субпопуляциями иммунокомпетентных клеток и презентация различными молекулами ГКГ.

• Выраженная изменчивость антигенной структуры опухолевой клетки на различных этапах роста.

Этот далеко неполный перечень причин дает представление о чрезвычайной сложности идентификации опухолевых антигенов и молекул ГКГ, представляющих те или иные опухолевые пептиды.

Изложение материала, очевидно, следует начать с ответа на вопрос: каким содержанием наполняется определение “опухолевые антигены”. Необходимость постановки такого вопроса обосновывается следующими соображениями. В течение всего периода изучения антигенов опухоли предпринимались попытки разделить их на группы. Наиболее продолжительной была попытка разделения на две основные группы — опухолеспецифические и опухоленеспецифические. Стремление разделить опухолевые антигены по этому принципу было вызвано представлением о том, что мишенью для распознавания, а следовательно и индукции иммунологического ответа, могут быть только опухолеспецифические антигены.

Такая логика рассуждений на определенном этапе наших знаний была полностью оправдана. Однако термин “опухолеспецифические антигены” многими исследователями принимался с определенной осторожностью. Последнее, очевидно, можно объяснить существующими сложностями доказательства истинной специфичности тех или иных антигенов, что требовало такого уровня знаний и методических подходов, которыми, к сожалению, в недалеком прошлом исследователи еще не располагали. Co временем научное мнение стало склоняться к тому, что опухолеспецифические и неспецифические антигены могут быть объединены общим названием — “опухолеассоциированные антигены"’, — очень корректным по своей сути термином, открывающим широкие возможности для последующего разделения уже в рамках этого термина.

Как уже отмечено, исследования, проводившиеся в 90-е годы прошлого столетия, внесли много нового в общее понимание проблемы иммунологии злокачественных новообразований, включая и антигены опухолей. Стало очевидным, что предметом распознавания могут быть не только собственно опухолевые антигены, но и многие дифференцировочные антигены, а также другие структуры, не относящиеся к опухолевым антигенам (карбогидраты, белок р53, белки теплового шока, некоторые онкогены и др.). В связи с такой возможностью распознавания наряду с неослабевающей необходимостью идентификации опухолевых антигенов большое значение стал приобретать поиск на опухолевых клетках тех структур, которые могут быть мишенью для распознавания лимфоцитами

Решающее значение в формировании следующего подхода к разделению опухолевых антигенов на группы имели данные о генетической регуляции экпрессии опухолевых антигенов, выделении кодирующих генов и их характеристика Закономерно поэтому, что в результате определился новый подход к разделению опухолевых антигенов на основе того, являются ли те или иные антигены опухолевых клеток продуктами нормальных или мутантных генов. Такой подход достаточно четко объективизировал характеристику опухолевых антигенов и поэтому не случайно в настоящее время приобрел большую популярность.

Данные литературы показывают, что систематизация опухолевых антигенов отдельными авторами в зависимости оттого, продуктами каких генов они являются, принципиальных отличий не имеет. Однако возникают некоторые сомнения относительно целесообразности отнесения раково-эмбриональных антигенов к группе опухолеассоциированных специфических антигенов — продуктов немутантных генов Это обусловлено тем, что, как известно, многие раково-эмбриональные антигены появляются на определенных этапах эмбриогенеза и в этих случаях рассматриваются как физиологическое явление.

Поэтому при последующем изложении материала представлялось целесообразным раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены выделить в самостоятельную группу, исходя из того, что, во-первых, в отличие от истинных опухолевых антигенов они появляются на этапе эмбриогенеза, во-вторых, определение этих антигенов в настоящее время имеет преимущественно диагностическое значение, несмотря на то, что исследования последних лет показывают возможность распознавания отдельных детерминант этих антигенов Т-лимфоцитами, и, в-третьих, отсутствует четкая корреляция между появлением этих антигенов и развитием многих опухолей.

Соответственно высказанным соображениям ниже будут рассмотрены следующие группы опухолеассоциированных антигенов:

• раково тестикулярные опухолеассоциированные антигены (продукты нормальных генов);

• тканеспецифические дифференцировочные антигены (продукты нормальных генов);

• специфические опухолеассоциированные антигены (продукты мутантных генов);

• раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены.

Как известно, антигены поверхности опухолевой клетки в большинстве случаев — белки, которые чаще всего находятся в комплексе с углеводными компонентами, образуя гликоконъюгаты; значительно реже белки образуют конъюгаты с липидами.

Опухолевые антигены могут быть как связаны с поверхностью опухолевой клетки, так и находиться в растворимой форме; в последнем случае они определяются в крови и серозных жидкостях. Существует несколько путей появления опухолевых антигенов в растворимой форме: 1) splaising — уход с клеточной мембраны; 2) shepping — отщепление фрагментов мембраны; 3) деструкция опухолевой клетки. В последнее время стало известно, что одним из источников растворимых опухолевых антигенов являются экзосомы — популяция маленьких мембранных везикул, которые секретируются живыми опухолевыми клетками и представляются антигенпрезентирующим клеткам. Вероятность появления опухолевых антигенов в растворимой форме на ранних стадиях опухолевого процесса, как уже отмечено, либо минимальна в связи с гибелью незначительного количества опухолевых клеток, либо вообще отсутствует. Это, во-первых, усложняет процесс распознавания, а иногда даже делает его практически невозможным, в тех случаях когда опухолевая клетка не экспрессирует и поверхностные антигены, и, во-вторых, свидетельствует об очень малой надежности их определения с диагностической целью. Наиболее изучены растворимые формы антигена опухоли простаты, чем, очевидно, объясняются значительные успехи результатов их определения в клинической практике.