Сложным для лечения является вариант течения ГГ с монотонным типом рецидивирования и тяжелым течением («менструальный герпес»), характеризующийся обострениями инфекционного процесса до менструации, на фоне ее или после месячных. Подобное течение заболевания может быть для молодой женщины сильнейшим психотравмирующим фактором, ограничивающим ее социальную активность и снижающим качество жизни. Заболевание характеризуется упорным течением и плохо поддается лечению. Поэтому Европейские стандарты диагностики и лечения ГГ предлагают использовать длительную (годами) супрессивную терапию противовирусными ХП (аналоги нуклеозидов — ацикловир, валтрекс). Однако даже такая терапия не исключает повторного рецидирования заболевания и бессимптомного вирусовыделения, при этом возрастает риск побочных эффектов и развития устойчивости вирусов герпеса к ХП. Поэтому разработка адекватных и эффективных способов лечения и профилактики рецидивов ГГ у данной категории больных остается актуальной.

Д.К. Ермоленко, В.А. Исаков, Д.В. Исаков впервые предложили двухэтапную терапию тяжелых форм ГГ с монотонным типом рецидивирования и оценили эффективность сочетанного использования противовирусных средств с препаратами интерферона и его индукторами с последующей противорецидивной вакцинотерапией. Объектом исследования были 100 пациенток детородного возраста, страдающих ГГ тяжелого течения с монотонным типом рецидивирования (частота рецидивирования герпеса не реже 1 раза в 1 мес., т. е. 12 и более рецидивов в год). Методом случайной выборки пациенток разделили на 4 группы (по 25 человек в каждой) в зависимости от характера получаемой терапии:

1-я группа — пациентки получали перорально фамвир по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней;

2-я группа — больные получали фамвир по той же схеме в сочетании с амиксином по 0,125 г, в первые двое суток ежедневно, затем через 48 ч, в курсовой дозе 2,5 г;

3-я группа — пациентки получали фамвир по 0,125 г 2 раза в сутки 5 дней совместно с ЦФ по 2 мл 12,5 % раствора внутримышечно ежедневно в 1-й и 2-й дни лечения, затем — через 48 ч до 8-го дня лечения, в дальнейшем — через 72 ч до 23-го дня лечения, всего 10 инъекций, на курс 2,5 г;

4-я группа — больные получали фамвир по 0,125 г 2 раза в сутки 5 дней в сочетании с вифероном в виде ректальных суппозиториев, содержащих 1 млн ME рекомбинантного ИФНа-2b, вместе с антиоксидантами, витаминами E и С. Свечи использовались 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч ежедневно в первые 10 дней, затем через день еще в течение 20 дней.

После проведения курса подготовительной терапии, при условии отсутствия рецидивирования ГИ в течение, как минимум, 1 мес., были отобраны 40 пациенток (с продолжительностью ремиссии от 32 до 68 дней) для проведения дальнейшей противорецидивной вакцинотерапии, которую проводили инактивированной герпетической вакциной (ИГВ) «Витагерпавак» по аллергометрической методике согласно Методическим рекомендациям.

Для проведения анализа субпопуляций иммунокомпетентных клеток периферической крови (ПК) пациенток использовали метод непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами, полученными к дифференцировочным антигенам, локализованным на поверхности исследуемых клеток.

Содержание ИЛ-4, ИФНу в сыворотке крови больных определяли с помощью набора реагентов Pro Con (ТОО Протеиновый контур, Санкт-Петербург) методом твердофазного ИФА согласно прилагаемой инструкции. Чувствительность определения составляет 1,5 пг ИФНу/мл, 2 пг ИЛ-4, средняя воспроизводимость 91—98 %. Уровень продукции ИФНа/р лейкоцитами ПК пациенток, индуцированной вирусом болезни Ньюкасла, а также продукции ИФНу, индуцированного фосфоглицериновым альдегидом, определяли по методу, описанному ранее.

Для выявления в клиническом материале (отделяемом из уретры, цервикального канала и шейки матки) ВПГ-1 и ВПГ-2 использовали ПЦР. Выделение ДНК из материала проводили при помощи китов («Каэджин», США) согласно прилагаемой инструкции.

Математическую обработку полученных данных осуществляли с использованием компьютерных программ Excel (Microsoft Inc., 1985—1997), Statistica for Windows, V. 5.0 (Stat Soft Inc., 1995), рассчитывая среднюю арифметическую, стандартную ошибку средней арифметической, доверительный интервал (Юнкеров В. И., Григорьева С. Г., 2002). Достоверность различий между средними величинами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента (уровень значимости р < 0,05). Ряд показателей были подвергнуты дополнительной статистической обработке с использованием программы Prism 4.03 software (GraphPad Prism, www.graphpad.com) и применением непарного двустороннего t-теста Стьюдента.

Как известно, основной целью лечения РГГ считают не только быстрое и эффективное купирование острых проявлений герпеса, но также стабилизацию течения патологического процесса с прекращением рецидивирования или, по крайней мере, снижением его частоты и увеличением длительности периода ремиссии. Данное лечение рассматривалось как предварительный (первый) этап, за которым последует специфическая профилактика рецидивов ГГ с использованием впервые ИГВ «Витагерпавак» для данной категории больных (второй этап).

Анализ клинических проявлений рецидива ГИ в рассматриваемых группах показал, что после лечения средняя продолжительность болей, чувство жжения и зуда в местах герпетических высыпаний, проявления интоксикационного синдрома (слабость, познабливание) стали достоверно короче. Достоверно уменьшилась площадь высыпаний и сократилась продолжительность рецидива герпеса (табл. 74). Причем после лечения прошли боли и озноб у больных 2—4-й групп (на фоне сочетанного использования фамвира с амиксином, ЦФ и вифероном-3), остались боли только у пациентов, получавших монотерапию фамвиром. В то же время достоверной разницы в продолжительности клинических симптомов между группами с учетом вида терапии выявить не удалось.

Таким образом, включение в схемы лечения больных с ГГ помимо противовирусного препарата (фамвир), индукторов интерферона (амиксин, ЦФ) и/или препарата интерферонового ряда (виферон) не оказало существенного влияния на клинические проявления и частоту рецидивирования заболевания по сравнению с монотерапией фамвиром. В то же время использование в комплексной терапии иммунотропных препаратов оказало выраженный иммунокорригирующий эффект (см. табл. 74).

Установлено, что комплексная терапия привела к достоверному увеличению общего количества лейкоцитов и лимфоцитов ПК у больных 2, 3 и 4-й групп. Лишь у пациентов, получавших монотерапию фамвиром, не было статистически значимых изменений в количестве лейкоцитов в процессе лечения.

Важно отметить, что показатели Т-клеточного иммунитета CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты не только повышались после лечения, особенно в 3 и 4-й группах (фамвир совместно с ЦФ или вифероном-3, соответственно), но и достигали показателей здоровых волонтеров, что свидетельствует о корригирующем эффекте комплексной терапии. Аналогичное увеличение содержания в этих же группах больных было CD20+ В-лимфоцитов.

Помимо лимфоцитов, CD16+ НК-клетки также играют важную роль в протекции при ВПГ-инфекции. При оценке влияния комплексной терапии на их уровень не было обнаружено выраженного эффекта, за исключением 4-й группы, где терапия вызывала достоверное увеличение содержания НК-клеток. Указанные изменения можно рассматривать как положительную тенденцию. Она обусловлена, по-видимому, двумя факторами. Во-первых, применение противовирусного препарата (фамвир) нивелирует негативную вирус-индуцированную иммуносупрессию. Во-вторых, на этом фоне облегчается реализация стимулирующего влияния индукторов ИФН на иммунную систему больного. Данное предположение подкрепляется результатами общего активирующего воздействия проводимой терапии на все звенья иммунитета, что сопровождается увеличением количества CD25+ клеток крови, особенно у больных 3 и 4-й групп (CD25 используется как маркер общей активации разных клеток, включая T- и В-лимфоциты, НК-клетки и др.).

Проведенное лечение оказало нормализующее влияние на различные цитокины, в частности на систему ИФН. Если в сыворотке крови, полученной во время рецидива заболевания, во всех рассматриваемых группах отмечено высокое содержание ИФН на фоне снижения способности клеток к выработке эндогенных ИФН, то результаты, полученные после лечения, продемонстрировали обратную тенденцию: снижение уровня ИФН до границ нормы с восстановлением способности к синтезу ИФН.

Интересно, что при использовании в комплексной терапии индукторов ИФН (группа 2 и 3, амиксин и ЦФ, соответственно) эффект был максимально представлен: при одновременной выраженной индукции синтеза ИФНу отмечено достоверное подавление продукции ИЛ-4. После лечения повышение значений коэффициента ИФНу/ИЛ-4, который позволяет предполагать поляризацию иммунного ответа в сторону Th1 типа иммунного ответа, отмечено во всех группах в пределах 35—79 %. Более всего повышение коэффициента ИФНу/ИЛ-4 (на 87 %) было в 3-й группе на фоне терапии фамвир + ЦФ (по соотношению молярных эквивалентов их концентраций в сыворотке ПК), несколько ниже показатели этого коэффициента были во 2 и 4-й группах (табл. 75). Это может указывать на более выраженный иммуномодулирующий эффект терапии с участием ЦФ. Следует отметить, что ЦФ как индуктор интерферонов обладает бифункциональным эффектом — он способен подавлять репродукцию широкого спектра вирусов и вместе с тем оказывает выраженный иммунокорригирующий эффект. Циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей, вызывает повышение уровня НК-клеток в ПК. Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при его применении.

Таким образом, рецидивы ГГ с монотонным типом рецидивирования характеризуются: снижением количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов, CD16+ и CD25+ клеток, синтеза эндогенных ИФН, низкими значениями коэффициента ИФНу/ИЛ-4, что свидетельствует о преобладании Th2 типа иммунного ответа. Впервые предложено сочетанное использование в терапии тяжелого рецидива ГГ с монотонным типом рецидивирования фамвира, ИФН или индукторов ИФН (виферон, циклоферон) и антиоксидантов, что приводит к более значимому, чем в случае монотерапии фамвиром, увеличению количества лейкоцитов и лимфоцитов переферической крови, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+ клеток, восстановлению способности к выработке эндогенных ИФНа и ИФНу, повышению значений коэффициента ИФНу/ИЛ-4, что характеризует формирование Th1 типа иммунного ответа.