В первой половине 1970-х годов Т. Timonen и R. Herberman описали ранее неизвестную субпопуляцию лимфоцитов, которые были определены как естественные киллерные клетки или естественные киллеры — EK (NK — natural killers). Впервые клетки этой субпопуляции выявили у человека и мышей, а затем — практически у всех млекопитающих (крысы, хомячки, кошки, обезьяны, собаки), а также рыб и птиц. В течение трех десятилетий эти клетки являются объектом активного изучения. Последнее десятилетие оказалось особенно продуктивным в изучении EK, что можно рассматривать как несомненный прогресс в понимании закономерностей функционирования этих клеток и молекулярных механизмов их цитотоксичности.

Эволюционные аспекты изучения EK млекопитающих показали, что у некоторых родов рыб и протозоиных паразитов существуют их эволюционные предшественники; такие клетки названы неспецифическими цитотоксическими клетками — NCC (nonspecific cytotoxic cells). В частности, у рыб родов Tilaria, Catfish, Teleost эти клетки играют важную роль во врожденном иммунитете и в отличие от EK млекопитающих секретируют растворимую, но не экспрессируют мембранно-связанную, цитокиноподобную форму FasL и экспрессируют молекулу, которая функционирует как антигенраспознаюшии рецептор. Поскольку эти клетки в настоящее время рассматриваются как эквивалент EK, активированных IL-2 (ЛАК), то они могут служить очень удачной филогенетической моделью для изучения механизмов распознавания EK.

Успехи в изучении EK млекопитающих были обеспечены усилиями различных авторов, среди которых в первую очередь следует отметить: R. Herberman, М. Robertson, Т. Whiteside, R. Zinkemagel, D. Kagi, L. Lanier, i. Phillips, A. Cerwenka, A. Moretta, L. Moretta, N. Vujanovic и многих других.

Интерес к изучению EK обусловлен рядом причин и прежде всего тем, что система EK является одной из наиболее древних в эволюционном плане. Это определяет их центральную роль во врожденном иммунитете и их большое значение при различных физиологических и патологических процессах. Расширение исследований молекулярных механизмов распознавания привело к получению новой информации, согласно которой EK способны распознавать классические молекулы антигенов I класса ГКГ, неклассические молекулы антигенов I класса ГКГ и молекулы, ассоциированные с антигенами I класса ГКГ.

Цитотоксическое действие EK особенно важно в организме с развивающейся опухолью, потому что, осуществляя функции противоопухолевого надзора, они обладают способностью взаимодействовать с опухолевыми клетками на различных этапах их дифференцировки. Наконец, чрезвычайно важным является то обстоятельство, что EK осуществляют контроль за метастазированием. С точки зрения оценки роли EK в процессе метастазирования представляют интерес данные о том, что удаление EK приводит к еще более резкому увеличению метастазов, чем у перфориндефицитных мышей. Из этих данных следует, что в контроле за метастазированием EK используют как перфоринзависимый, так и перфориннезависимый пути.

EK имеют костно-мозговое происхождение, однако не проявляют цитотоксического действия в костном мозгу, их созревание не связано с тимусом, они присутствуют во всех органах и периферической крови. По своей структуре EK относятся к большим гранулярным лимфоцитам и их морфологические и ультраструктурные свойства изучены достаточно подробно.

Основными маркерами EK являются CD16 (FCyRIII), который экспрессируют лишь 14—16 % клеток и CD56; 70 % EK экспрессируют CD7, который функционирует как костимулирующая молекула, является индуктором адгезии и от 30 до 60 % CD11c; EK не экспрессируют CD3, не имеют TCR.

Одной из отличительных особенностей EK по сравнению с ЦТЛ служит их способность осуществлять спонтанную цитотоксичность, которая не требует предварительной сенсибилизации и не рестриктирована антигенами ГКГ. Подобно другим клеткам системы иммунитета, EK — гетерогенная субпопуляция и отдельные клоны этих клеток могут быть идентифицированы по ряду признаков, в первую очередь — фенотипически и функционально.

Наряду с центральной функцией — цитотоксичностью, EK выполняют и другие функции: участвуют в регуляции взаимодействия различных клеток системы иммунитета в норме и при патологии. Активность EK регулируется множеством цитокинов, которые продуцируются как гемопоэтическими, так и негемопоэтическими клетками, а также экзогенными факторами разнообразной природы.

Основными регуляторами активности ЕК, как известно, являются IFNy, IL-2, IL-4, IL-15, IL-21. Наличие большого количества информации, касающейся ЕК, их свойств и особенностей избавляет от необходимости подробного изложения этих данных. Поэтому ниже представлены данные о роли EK в опухолевом процессе с акцентом на наиболее важных аспектах. При этом важно обратить внимание на следующее. Достаточно распространена точка зрения, согласно которой роль EK важна преимущественно на первых этапах опухолевого процесса, и по мере роста опухоли их роль в деструкции опухолевых клеток уменьшается, уступая место другим клеткам, в частности ЦТЛ. Тем не менее еще в начале 1980-х годов R. Herberman и соавт. показали, что EK осуществляют контроль за диссиминацией и метастазированием опухолевых клеток. Вначале этот важный вывод был аргументирован результатами опытов с меланомой и опухолевыми клетками линии 3LL. Было показано, что введение сыворотки крови, содержащей антиазиало-GМ-аититела, которые избирательно ингибируют EK, приводит к быстрому метастазированию в легкие. Последующие исследования на модели аденокарциномы грудной железы (MADB106) подтвердили предыдущий вывод — перенос очищенной фракции БГЛ мышам, у которых функция EK была подавлена указанным выше образом, приводил к удалению потенциально метастазирующих опухолевых клеток из циркуляции.

Дальнейшим сравнительным изучением роли ЦТЛ и EK в контроле за опухолевым ростом с учетом особенностей клинического течения установлено, что главенствующее место в этом контроле принадлежит EK. Такие данные получены при исследовании меланомы увеальной радужной оболочки глаза, которая характеризуется злокачественным течением и быстрым метастазированием.