В большинстве стран отмечен неуклонный рост числа лиц с ожирением. Избыток жировой ткани, особенно при абдоминальном типе ожирения, часто сопровождается ИР, АГ и дислипидемией. Почти у 60 % взрослого населения ожирение, начавшись в детском возрасте, продолжает прогрессировать и приводит к развитию серьезных осложнений, объединяемых в настоящее время понятием MC. Распространение ожирения у детей и подростков (за последние 20 лет в развитых странах этот показатель удвоился), нарушений углеводного и липидного обменов, а также АГ на фоне ожирения свидетельствуют об актуальности исследований проблемы MC в данной возрастной группе.

Многие патогенетические аспекты формирования данного сим-птомокомплекса остаются малоизученными. Значительно разнятся сведения о распространенности MC — от 16 до 62 % среди детей с ожирением, что связано как с отсутствием единых критериев диагностики MC в детском возрасте, так и с половозрастными различиями обследуемых групп.

Дислипидемия на фоне ожирения в детском возрасте является маркером ИР и может расцениваться как начальный признак MC.

Приблизительно у 30 % детей с ожирением формируются метаболические нарушения, всегда ассоциирующиеся с ИР, как основным компонентом MC, базальной и стимулированной гиперинсулинемией.

У большинства детей с избыточной массой тела и ожирением диагностированы нарушения углеводного и липидного обменов. Установлена прямая связь между увеличением степени ожирения и нарушениями углеводного (постпрандиальная гликемия, базальная и стимулированная гиперинсулинемия, индекс инсулинорезистентности (HOMA-R)) и липидного (триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), свободные жирные кислоты (СЖК), индекс атерогенности (ИА), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП)) обменов.

У 95,7 % детей с ожирением выявлена повышенная концентрация СЖК, что позволяет считать их высокий уровень в сыворотке крови маркером прогрессирования ожирения у детей пре- и пубертатного возраста. Доказана роль высокого уровня СЖК в развитии ИР у детей с ожирением. Вследствие сочетания повышенных уровней ТГ и ЛПОНП, а также снижения уровня ЛПВП риск развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) среди детей 5—17 лет с ожирением гораздо выше, чем у их сверстников, не имеющих избыточной массы тела.

Нарастание ИА параллельно увеличению степени ожирения косвенно свидетельствует о процессах атерогенеза уже в детском и подростковом возрасте. Примерно у половины детей с ожирением диагностируется ИР, являющаяся предиктором нарушений липидного обмена в виде гипертриглицеридемии и снижения ХС-ЛПВП. У детей и подростков с ИР риск прогрессирования ожирения возрастает в 15 раз.

При длительном наблюдении за развитием детей и подростков с ИМТ и ожирением выявлено развитие у них ИР и гиперинсулинемии на фоне прибавки массы тела. По мере прогрессирования ожирения у подростков обнаруживается гиперинсулинемия натощак и нарушение секреции инсулина по данным проведения глюкозотолерантного теста. При этом наблюдается сильная прямая корреляция между уровнем инсулина натощак, массой тела и артериальным давлением.

ИР предрасполагает к развитию СД 2-го типа и гестационного диабета, повышает потребность в сахароснижающих лекарственных средствах у больных СД 2-го типа. Гиперинсулинемия является одной из причин формирования АГ (за счет увеличения реабсорбции натрия) и гиперпродукции андрогенов поликистозными яичниками. Еще одним следствием ИР и повышенного потребления жиров становится дислипидемия (повышение ЛПНП и ТГ, снижение ЛПВП). Гиподинамия, которая усиливается по мере увеличения массы тела, также способствует развитию ИР.

ИР определяют как состояние, которое сопровождается снижением утилизации глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т. е. резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. Впервые Н.P. Himsworth, R. В. Kerr использовали термин «нечувствительность к инсулину» для определения относительно плохого ответа на введение экзогенного инсулина у больных СД и ожирением. Ho поскольку биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов), современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров и белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др.

Чувствительность периферических тканей к инсулину определяется наличием специфических рецепторов, функция которых опосредует стимулирующее влияние инсулина на утилизацию периферическими тканями глюкозы с участием переносчиков (GLUT). Инициация передачи гормонального сигнала инсулина начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина, в частности для активирования и транслокации GLUT.

Существенное клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящей к накоплению СЖК и глицерина. ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена, активацией процессов распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти механизмы активируются в печени из-за отсутствия их подавления инсулином.

Выявлено, что нарушения метаболизма липидов связаны с выраженностью ожирения, а показатели липидного обмена ассоциированы преимущественно с интраабдоминальным жироотложением. В результате клинических исследований с применением KT и MPT установлена четкая корреляция между объемом висцеральной жировой ткани и ОТ, что дало основание в дальнейшем отнести людей с увеличением ОТ к группе риска по ИР. Именно висцеральное ожирение в большей степени связано с дислипидемией, проявляющейся гипертриглицеридемией и низким уровнем ЛПВП в плазме крови. Данный тип является следствием снижения активности липолитических процессов, так как именно гормончувствительная липаза является основным ферментом, контролирующим скорость липолиза в жировой ткани. Активация липазы происходит под влиянием катехоламинов посредством цАМФ-зависимого фосфорилирования, в то время как инсулин, повышая гидролиз цАМФ, ингибирует липолиз и повышает липогенез.

Известно, что адипоциты являются эндокринными клетками, секретирующими множество биологически активных веществ, называемых адипоцитокинами. Такие цитокины, как ФНО-а, ингибитор активатора плазминогена-1, а также фактор роста, продуцируются адипоцитами. Эти вещества способствуют развитию сосудистых заболеваний. Также обнаружен специфический протеин висцеральной жировой ткани — висфатин, который может быть связан с развитием СД и ИБС.

В научных исследованиях было выявлено, что висцеральное ожирение, ИР, гиперинсулинемия, гипергликемия и гиперлипидемия приводят к возникновению оксидативного стресса, чем влияют на систему гомеостаза, вызывая протромботическое состояние. Активное образование свободных радикалов (высокореакционных соединений, взаимодействующих с молекулами липидов и с молекулами монооксида азота (NO)), ингибирует такие его эффекты, как вазодилатация; подавление адгезии лейкоцитов, активации, секреции и адгезии тромбоцитов; угнетение экспрессии противовоспалительных генов, пролиферации гладкомышечных клеток. Таким образом, не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO, но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия, адгезии и агрегации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток эндотелия сосудов. Окисленные липиды еще больше ингибируют активность NO; стимулируют секрецию вазоконстрикторов (эндотелин-1, тромбоксан А2), которые не только вызывают спазм сосудов, но и усиливают пролиферацию клеток сосудов и, возможно, являются индукторами апоптоза эндотелиоцитов. Эти процессы способствуют раннему развитию атеросклероза и его осложнений.

Увеличение частоты и выраженности ожирения у детей сопровождается появлением новой для детского возраста болезни — СД 2-го типа. Распространенность данного заболевания у детей и подростков растет как в развитых, так и в развивающихся странах. Если диагностика клинически манифестировавшего диабета не представляет сложностей, то выявление НТГ у пациентов без клинической симптоматики зависит от результатов орального глюкозотолерантного теста. Хотя нет публикаций об эффективности изменений образа жизни и/или фармакологических вмешательств у детей с НТГ, ее прогрессирование до диабета у взрослых может быть отсрочено или даже предотвращено. Согласно исследованиям, проведенным в разных странах, частота НТГ у детей и подростков с ожирением колеблется от 10 до 30 %.

Следует подчеркнуть, что большинство детей и подростков с НТГ и даже некоторые пациенты со скрытым (silent) СД 2-го типа имеют нормальный уровень глюкозы крови натощак. Вероятно, это связано с тем, что у молодых людей с ожирением и НТГ отмечается периферическая ИР, которая в основном проявляется на мышечном уровне. Чувствительность печени к инсулину на данном этапе относительно сохранена.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, для скрининга СД 2-го типа у детей и подростков необходимо определение уровня глюкозы натощак у лиц, страдающих ожирением и имеющих два дополнительных фактора риска (положительный семейный анамнез; специфическое этническое происхождение; ИР, о чем свидетельствует черный акантоз (acanthosis nigricans), АГ, дислипидемия или синдром поликистозных яичников). В то же время лицам из группы риска ВОЗ рекомендует проведение перорального теста толерантности к глюкозе.

Дислипидемия, ассоциированная с ожирением, включает в себя гипертриглицеридемию, высокий уровень ЛПОНП специфической формы и снижение уровня ЛПВП. Данные отклонения известны как атерогенные.

Выявлено, что многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями СЖК в крови. СЖК (или неэстерифицированные жирные кислоты) образуются в результате гидролиза ТГ, содержащихся в жировой ткани. Плазменные ЖК эстерифицированы и большей частью связаны с альбумином либо неэстерифицированы и находятся в свободном состоянии.

В плазме концентрация СЖК составляет от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л, и их уровень значительно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет липолиз адипоцитов, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время уровень СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью). В процессе интенсивного липоли-за в висцеральных адипоцитах происходит избыточный распад ТГ с образованием СЖК. Поскольку висцеральная ткань имеет более широкую сеть капилляров, непосредственно сообщающихся с системой сосудов печени, то большая часть СЖК поступает в воротную вену и начинает оказывать свое неблагоприятное действие на уровне печени. Уменьшается связывание инсулина с рецепторами гепатоцитов, приводя к структурным изменениям фосфолипидов (ФЛ) мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, тем самым уменьшая количество рецепторов к инсулину и их ауторегуляцию. Также СЖК оказывают действие на ферменты гликогенеза, гликолиза и цикла Кребса. При избыточном поступлении СЖК в гепатоциты происходит увеличение синтеза ЛПОНП, что приводит к дислипидемии и способствует в дальнейшем развитию атеросклероза. Необходимо отметить, что гипертриглицеридемия обусловлена не только избыточной продукцией ЛПОНП, но и нарушением функции фермента липопротеинлипазы печеночной и жировой тканей в условиях ИР. Другая часть СЖК поступает в системный кровоток и усугубляет процесс ИР. Именно они препятствуют снижению утилизации глюкозы миоцитами и способствуют включению цикла Рендла, в результате чего мышечные клетки усиливают захват и окисление СЖК. При длительной циркуляции оказывают «липотоксичное» действие на в-клетки поджелудочной железы (ПЖ), вызывая снижение чувствительности их рецепторов к глюкозному стимулу, что способствует усилению процесса апоптоза клеток островов Лангерганса. Таким образом, патологические механизмы, происходящие в печени, индуцируют нарушение функции ПЖ, образуя еще один замкнутый круг, приводящий к поддержанию ИР.

Наиболее значимым фактором, способствующим развитию дислипидемии, связанной с ожирением, является, скорее всего, неконтролируемое высвобождение жирных кислот из жировой ткани, особенно висцеральной, путем липолиза, что приводит к увеличению доставки жирных кислот в печень и синтезу ЛПОНП. Повышенные уровни СЖК могут уменьшить экспрессию мРНК или снизить эффективность липопротеинлипазы (ЛПЛ) в жировой ткани и скелетных мышцах, а увеличение синтеза ЛПОНП в печени может ингибировать липолиз хиломикронов, что способствует развитию гипертриглицеридемии.

Эфиры холестерина заменяются на ТГ, что приводит к появлению измененных ЛПНП и ЛПВП. Триглицериды ЛПНП и ЛПВП затем гидролизуются печеночной липазой, формируя мелкие плотные частицы ЛПНП и ЛПВП. Все эти нарушения приводят к развитию атерогенной дислипидемии, которая характеризуется гипертриглицеридемией; повышенным уровнем холестерина ЛПНП; снижением концентрации холестерина ЛПВП; повышением уровня аполипопротеина В; увеличением содержания атерогенных малых плотных частиц ЛПНП; а также высоким уровнем СЖК в плазме и выраженным повышением липопротеидов, богатых триглицеридами, в постпрандиальный период. На фоне гипергликемии увеличивается доля неферментативных реакций гликозилирования, которые повреждают не только белки сосудов, почечного фильтра и канальцев, но и апопротеины липидных фракций, снижая их усвоение тканями и усиливая дислипопротеинемию.

Однако имеются данные, что от 5 до 50 % людей, страдающих избыточной массой тела, не имеют значительных метаболических нарушений, что привело к формированию такого понятия, как «метаболически нормальное ожирение», или MHO (metabolically healthy obese). Группе MHO, преимущественно выделяемой на основании сочетания «ожирение + нормолипидемия + сохранение чувствительности к инсулину инормальной толерантности к глюкозе», при сравнении с людьми с «обычным» ожирением оказались свойственны более низкий уровень в крови маркеров легкого хронического воспаления, более высокий уровень адипонектина, отсутствие заметных отличий по концентрации лептина в крови, менее выраженные признаки эндотелиальной дисфункции. Кроме того, риск развития СД и ССЗ в перспективе у людей с MHO значительно ниже. Также имеющиеся данные показывают, что некоторые люди, страдающие ожирением, склонны к развитию изменений в распределении жира и метаболических заболеваний, в то время как другие защищены от неблагоприятных метаболических эффектов увеличения веса. Хотя существует мнение, что люди с MHO не защищены, а просто еще не достигли той массы тела, когда начнут развиваться неблагоприятные метаболические последствия.

Также предполагается, что именно высокий уровень адипонектина является защитным фактором от метаболических нарушений. Его уровень в плазме отрицательно коррелирует с ИМТ, а также с выраженностью ИР. Однако гипоадипонектинемия должна рассматриваться не как маркер того или иного объема жировой массы, а как предшественник и элемент развития ИР и ассоциированной с ней патологии. Эта связь, как и в отношении некоторых других гормонов жировой ткани или их рецепторов, прослеживается и на генетическом уровне, что подтверждается носительством определенных полиморфизмов гена адипонектина у людей с ожирением, атеросклерозом, СД 2-го типа и проявлениями MC.

К наиболее изученным факторам, секретируемым жировой тканью, помимо адипонектина, относятся лептин, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкины (ИЛ/IL). Лептин — продукт нормально функционирующей жировой ткани, он служит «липостатом», который, действуя через свои рецепторы, информирует мозг о состоянии энергетических запасов в жировой ткани и изменяет эфферентное звено энергетического гомеостаза. Он активирует АМФ-активируемую протеинкиназу, которая стимулирует фермент карнитин-пальмитоил-трансферазу, участвующую в переносе СЖК в матрикс митохондрий. В результате чего лептин активирует в-окисление СЖК в митохондриях всех клеток.

При резистентности к лептину клетка перестает утилизировать СЖК в достаточном количестве и их уровень в крови возрастает. Ответом на это служит прекращение липолиза в жировой ткани и секреции СЖК в кровь. ТГ в большом количестве начинают аккумулироваться в адипоцитах. Накопление жировой ткани приводит к адаптивной ИР и потере контроля над активностью гормончувствительной липазы. Липолиз восстанавливается, создаются условия для непрерывного потока СЖК в кровь, но их уровень в крови не снижается до нормального значения, и они начинают накапливаться в нежировых тканях, где образуют внутриклеточные скопления ТГ. Такие клетки не имеют ферментных систем мобилизации внутриклеточных жировых включений. СЖК начинают окисляться не в митохондриях, а в пероксисомах, в результате чего образуется большое количество продуктов неполного окисления СЖК и возрастает угроза липо-токсичности. Кроме того, лептин ингибирует синтез инсулина. Этот эффект обеспечивается снижением фосфорилирования тирозина в структуре инсулинового рецептора.

ФНО-а подавляет экспрессию белка, регулирующего захват СЖК и липогенез, и тем самым вызывает повышение их уровня в крови. ФНО-а снижает синтез белков, опосредующих эффекты инсулина, таких как белок, связывающий ЖК (FABP) адипоцитов, адипсин и белок, переносящий глюкозу в клетку (GLUT-4). Также ФНО-а является промотором снижения экспрессии ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), обеспечивающих нормальную чувствительность клеток к инсулину. Таким образом, ФНО-а вызывает ИР. Концентрация сывороточного ФНО-а коррелирует со степенью ожирения и гиперинсулинемией.

Уровень ФНО-а в плазме выше у больных с гиперлипидемией по сравнению с показателем у здоровых людей и положительно коррелирует с концентрацией триглицеридов ЛПОНП. Это связано как со стимулированием синтеза и секреции печеночных ТГ, так и с ингибированием активности ЛПЛ.

Немаловажная роль в регуляции углеводного метаболизма принадлежит другому пептидному фактору из семейства адипоцитокинов — ИЛ-6 (IL-6). Установлено, что концентрация его в центральной нервной системе обратно пропорциональна массе жировой ткани в организме, в то время как в самой жировой ткани количество ИЛ-6 прямо пропорционально массе жировой ткани, а также развитию НТГ и ИР.

Имеются данные, что повышенные уровни ТГ в сыворотке ассоциированы с повышенным уровнем ИЛ-6. Количество жировых макрофагов также играет важную роль в развитии дислипидемии. У пациентов с ожирением обнаружена более интенсивная макрофагальная инфильтрация жировой ткани по сравнению с группой контроля. Данный процесс приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов и циркулирующих СЖК, которые участвуют в патогенезе дислипидемии. Макрофагальная инфильтрация висцеральной жировой ткани положительно коррелирует с уровнем циркулирующих триглицеридов у пациентов с ожирением и отрицательно с ЛПВП плазмы. Кроме того, в подкожной жировой ткани специфический маркер макрофагов (CD68) имеет положительную связь с уровнем в плазме СЖК, а также ЛПНП и отрицательную с уровнем ЛПВП. Кроме того, воспаление может изменить размер, состав и функции ЛПВП, что приводит к ухудшению обратного транспорта холестерина и параллельным изменениям в аполипопротеинах, связанных с ферментами в обмене холестерина, антиоксидантной способности.

Таким образом, нарушения углеводного и липидного обменов уже при начальных степенях абдоминального ожирения сопровождаются появлением факторов риска ассоциированных заболеваний. В дальнейшем создаются предпосылки для возникновения и быстрого прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и их осложнений. В настоящее время профилактика, своевременное выявление и адекватная коррекция избыточной массы тела и ожирения у детей является актуальной проблемой, так как зачастую излишний вес и связанные с ним гормональные и метаболические нарушения не только сохраняются, но и прогрессируют во взрослой жизни.