Антигены этой группы, как правило, экспрессируются злокачественно трансформированными клетками; исключение составляют нормальные клетки яичек, в связи с чем указанные антигены нередко объединяются общим названием — раково-тестикулярные — CT (cancer testis). Экспрессия их не связана с мутациями генов, которые их кодируют, и наблюдается в опухолевых клетках различного генеза, локализации, первичных и метастазирующих опухолях: меланомы, рака молочной железы, легкого, карциномы пищевода, яичника, карциномы в области головы и шеи, рака простаты, почки, мочевого пузыря и т. д.

В связи с тем, что антигены данной группы — продукты немутантных генов, возникает вопрос: почему указанные антигены не экспрессируются нормальными клетками? Ответ на него достаточно прост — эти антигены не экспрессируются потому, что гены, кодирующие их, в нормальных тканях “молчат”. Значительно труднее ответить на вопрос: какова же причина их активации в каждой конкретной опухоли? Вероятнее всего, это вызывается теми же причинами, которые приводят к злокачественной трансформации клетки.

К настоящему времени известно несколько больших семейств антигенов, относящихся к этой группе: MAGE, BAGE, GAGE, HAGE, PAGE, XAGЕ, LAGE, NY-ESO-I и SAGE. Как следует из данных литературы, сведения об антигенах этой группы на сегодняшний день распределены неравномерно и превалирующее число публикаций связано с изучением антигенов, кодируемых генами семейства MAGE.

Гены семейства MAGE и их продукты — антигены MAGE экспрессируются многими опухолями различного гистогенеза, и суммарная доля экспрессии отдельных антигенов, кодируемых генами этого семейства, достигает в ряде случаев 70—80 %.

Начало изучения антигенов семейства MAGE относится к 1991 г., когда Р. van der Bruggen и коллеги выделили из клеток меланомы антиген MZ2-2 и представили его достаточно широкую характеристику: 1) кодируется геном, принадлежащим к семейству MAGE; 2) выявляется и на опухолевых клетках другого гистогенеза, но не обнаруживается в нормальных клетках; 3) распознается цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ); 4) презентируется молекулами I класса ГКГ — HLA A1. Последующее, более детальное изучение, проведенное этой же группой исследователей, показало, что MAGE-белок локализуется в цитозоле клеток человека, а антиген MZ2-2 был идентифицирован как MAGE-1 -белок и мигрировал вместе с MAGE комплементарной ДНК (кДНК). Подтверждением того, что данный антиген кодируется геном семейства MAGE-1, стали результаты опытов с трансфекцией этого гена клеткам меланомы, которые до этого не экспрессировали мРНК MAGE-1, но после трансфекции начинали экспрессировать белок с молекулярной массой 46 кД, полностью идентичный продукту гена MAGE-1.

Выраженная связь экспрессии этого антигена со злокачественной трансформацией сразу же вызвала к нему интерес как к возможному иммунотерапевтическому воздействию. Поэтому уже на этом начальном этапе авторы проведенных исследований обратили внимание и на то, что перспективность использования данного антигена в целях вакцинации может быть достигнута при условии индивидуального типирования опухолевых клеток с целью установления наличия или отсутствия экспрессии молекул HLA-A1 и анализа мРНК. Такое заключение свидетельствует о том, что вопрос о необходимости индивидуального тестирования опухоли для выявления опухолевых антигенов и ГКГ был поднят более 10 лет назад.

Вскоре эти же исследователи идентифицировали еще один антиген меланомы — MZ2-D, который также презентируется молекулами HLA-A1, но кодируется другим геном — MAGЕ-3 и подобно MZ2-2 экспрессируется клетками других опухолей (карциномы головы и шеи, легкого, молочной железы и др.) и не экспрессируется клетками нормальных тканей, исключая тестикулярные; по своей структуре этот антиген на 73 % идентичен с MAGE-1. Привлечению внимания к изучению антигена MAGE-3 во многом способствовала высокая частота его экспрессии многими опухолями с максимальным уровнем экспрессии клетками метастазируюших меланом (до 80 %); были идентифицированы пять его пептидов, которые распознаются, в основном, СD8+Т-лимфоцитами и представляются молекулами HLA-Al, HLA-2А, HLA-A24 и HLA-B4.

Co временем семейство антигенов MAGE и кодирующих их генов стало пополняться новыми антигенами: MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-6, MAGE-7, MAGE-8, MAGE-11, MAGE-12. В дальнейшем стала возможной еще большая их детализация: MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A11. Частота экспрессии этих антигенов клетками различных опухолей оказалась неодинаковой, однако экспрессия их нормальными клетками не была зарегистрирована. Одна из общих особенностей экспрессии указанных антигенов заключается в отсутствии четкого параллелизма в экспрессии отдельных антигенов — представителей этой группы даже клетками одной и той же опухоли, а также в явном превалировании экспрессии антигена MAGE-1 над другими. Например, сравнительная оценка экспрессии генов MAGE-1 и MAGЕ-4 клетками серозной аденокарциномы яичника показала, что в 58 % случаев они экспрессируются злокачественными клетками либо изолировано, либо в различных сочетаниях друг с другом; наиболее часто экспрессировался антиген MAGE-1 и наименее — MAGE-4.

Изучение экспрессии других антигенов семейства MAGE (MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-В2) при немелкоклеточной карциноме легкого показало, что каждый из них экспрессировался в значительном количестве случаев. Наибольшим уровень экспрессии (до 80 %) был у MAGE-B2, однако активация указанных генов отмечена не только в клетках немелкоклеточного рака легкого, но и в клетках бронхиального эпителия. Одной из особенностей экспрессии этих антигенов при немелкоклеточном раке легкого было их появление на очень ранних стадиях злокачественного процесса, что привело к заключению о возможности использования их определения в клинике. К сказанному следует добавить, что не только клетки отдельных опухолей различаются по экспрессии антигенов MAGE; такие различия наблюдаются и в пределах разных клонов одной опухоли с индукцией разного уровня цитотоксичности, что обнаружено при изучении клеток карциномы рака шейки матки.

Был выявлен еще один антиген этого семейства — MAGE-A4, который, как показали проведенные исследования, может иметь существенное значение в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных семином.

Активное изучение в последние годы опухолеассоциированиых антигенов позволило параллельно с более детальной их характеристикой, что особенно заметно проявилось в отношении антигенов, кодируемых семейством генов MAGЕ, получить много новой информации и о том, какие молекулы ГКГ представляют эти антигены антигенраспознающим клеткам.

Прогресс в изучении опухолевых антигенов привел также к возможности выделения отдельных пептидов, представляемых различными молекулами антигенов ГКГ. Так, из опухолевых клеток, экспрессирующих MAGE-A1, выделен пептид EADPTGHSY, который представляется различными молекулами ГКГ (HLA-B*3501 и HLA-B*3503). Получение такого пептида с определением условий его презентации авторы оценивают как важный этап на пути к оптимальной вакцинации тех больных, опухоли которых экспрессируют MAGE-A1 и указанные выше молекулы ГКГ.

Значительно расширились сведения и об антигенах MAGE-A3, что может быть проиллюстрировано радом фактов. Во-первых, из антигена MAGE-A3 был выделен эпитоп — TONFVQENYYLEY, во-вторых, было показано, что он презентируется не только молекулами I, но и II класса антигенов ГКГ с участием HLA-DP4. Новизна этого факта заключается в том, что до 1999 г. считали, что антиген MAGE-A3 распознается только СD8+Т-лимфоцитами.

Далее, еще из одного антигена группы — MAGE-A4 был выделен эпитоп — GVYDGRENTV, который представляется молекулами HLA-A2 и распознается CDB+Т-лимфоцитами. Частая экспрессия данного эпитопа на клетках различных опухолей (например, до 50 % при карциноме легкого и до 60 % при карциномах пищевода) делает его также очень перспективным для вакцинотерапии. Особенно реальна эта перспектива для лиц, опухоли которых экспрессируют молекулы HLA-A2. Например, у представителей белого населения экспрессия данных молекул ГКГ наблюдается почти в 50 % случаев.

Выводы, которые следуют из последних работ, констатируют два очень важных факта:

• антигены одного и того же семейства, в частности MAGЕ, в зависимости от принадлежности к той или иной подгруппе и экспрессии соответствующих молекул ГКГ могут (при определенных условиях) распознаваться как CD8+-, так и CD4+T-лимфоцитами;

• презентация отдельных эпитопов одного и того же антигена может осуществляться различными молекулами ГКГ.

Co временем количество работ по выявлению экспрессии антигенов MAGE и генов, которые их кодируют, существенно возросло, соответственно увеличился и объем информации о закономерностях их экспрессии различными опухолями. В большинстве случаев исследовали экспрессию генов MAGE-1, MAGЕ-2, MAGЕ-3, MAGЕ-4, MAGЕ-5 и MAGЕ-6; во многих случаях параллельно изучали также экспрессию других генов и антигенов, из которых наиболее частым объектом исследований были BAGЕ, GAGE и NY-ESO. В результате было установлено, что в большинстве случаев высокий уровень экспрессии генов MAGE наблюдается при многих опухолях: различных карциномах желудка с колебаниями от 37,5 до 73 %, гепатоцеллюлярной карциноме (MAGE-1, 3, MADE-1-6) — от 39 до 67 % при частом сочетании высокого уровня экспрессии MAGE-1 с α-фетапротеин-негативными гепатомами. Очень высокая доля экспрессии MAGE-1, MAGE-2 и MAGE-3 отмечена при метастазах меланомы. В клетках рака молочной железы имело место выраженное преобладание экспрессии MAGE-1 над MAGE-3.

Экспрессию генов семейства MAGE исследовали и при рабдомиосаркомах детей. Полученные данные свидетельствуют, что уровень экспрессии MAGЕ-2 доходил до 51 %, a MAGE-1, MAGЕ-3, MAGЕ-4 и MAGE-6 колебался от 6 до 35 %. Значительный интерес представляют данные исследования различных антигенов MAGE и GAGE при опухолях головного мозга (мультиформной глиобластоме, медуллобластоме и др.). Из этих данных следует, что частота экспрессии антигенов MAGE и GAGE в определенной степени зависит от гистологического типа опухоли. Однако наиболее часто экспрессируются антигены GAGE-3-6, особенно в высокодифференцированных опухолях головного мозга.

Экспрессия антигенов MAGE-1 и MAGЕ-3 исследована и на клетках миеломы человека, а также злокачественно трансформированных плазматических клетках больных со множественной миеломой. Было показано, что MAGE-1 и MAGE-3 часто экспрессируются этими клетками и поэтому могут рассматриваться как специфические мишени для иммунотерапии больных множественной миеломой.

Стало известно еще об одном антигене семейства MAGE МACЕ-11 с молекулярной массой 48 кД, который был выявлен при исследовании клеток HeLa. Изучение MAGE-11 показало, что в его состав входят уже известные антигены — MAGE-1 и MAGЕ-3, но в отличие от других белков данного семейства он локализуется преимущественно в ядрышках. Этот белок обнаружен в клетках различных приматов, где он находится постоянно, что предполагает его участие во многих важных функциях клетки. Данных об изучении этого антигена в опухолевых клетках к настоящему времени нет, однако следует полагать, что дальнейшие исследования будут способствовать пониманию значения и роли этого белка в злокачественной трансформации клеток.

Наконец, при исследовании лимфоцитов, инфильтрирующих клетки меланомы, было обнаружено, что они распознают еще один антиген семейства MAGE — MAGE-12, в частности его пептид VRIGHLYIL, который представляется молекулами HLA-Cw*0702.

Следует обратить особое внимание на работы, в которых содержатся факты, позволяющие рассматривать экспрессию MAGE-1 с принципиально новых позиций. Так, на основании исследований ряда генов семейства MAGE, а также других семейств было установлено, что ген MAGE-1 экспрессируется не только при раке яичника, но и клетками доброкачественных опухолей яичника более чем в 50 % случаев. Выраженная экспрессия MAGE-1 клетками яичника наблюдалась и в предмено-паузном периоде, что дало основание для предположения, что этот ген в одних случаях может участвовать в клеточной пролиферации, приводящей к развитию опухоли, а в других — осуществлять контроль гормонального цикла.

В связи с констатацией экспрессии антигенов MAGE-1 доброкачественными и злокачественными клетками уместно еще раз возвратиться к термину “опухолеассоциированные/опухолеспецифические” антигены. Как уже указывалось, одна из отличительных особенностей подавляющего числа генов семейства MAGE состоит в том, что клетки нормальных тканей их не экспрессируют. Исключение составляют клетки яичка, которые, как правило, постоянно экспрессируют гены MAGE-1, MAGE-4. Однако, в отличие от генов, экспрессирующихся злокачественными клетками, они обнаруживаются в ядрышках, цитозоле, а также сперматогонии и первичных сперматоцитах. Возникает вопрос: какую функцию они выполняют. Оказалось, что они играют важную роль на различных этапах сперматогенеза.

Эти данные в определенной мере перекликаются с приведенными выше данными о возможности экспрессии антигенов MAGE-I клетками как доброкачественных, так и злокачественных опухолей яичника, а также клетками тканей предменопаузного периода и предположением о том, что экспрессия этого гена в определенных случаях может быть связана с контролем гормонального цикла. Наконец, принципиальный характер имеют также данные об идентификации новых групп антигенов семейства MAGE — MAGE-В, MAGE-C и MAGE-D. Основное отличие их от других антигенов семейства MAG-Е, в частности MAG E-A, состоит в том, что они могут экспрессироваться и клетками нормальных тканей; наиболее часто в нормальных клетках экспрессируется MAGE-D.

Суммируя последние факты, можно заключить, что экспрессия некоторых антигенов семейства MAGE не только злокачественными, но и доброкачественными клетками и их возможное участие в некоторых физиологических процессах, во-первых, выводит эти антигены за рамки понятия “опухолеспецифические” и в определенной степени демонстрирует условность термина “опухолеспецифические антигены” в применении к антигенам — продуктам нормальных генов и, во-вторых, свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения антигенов, в частности MAGE-B, -С и -D, при опухолевом процессе. Приведенные работы — весомая аргументация того, что определение “опухолеспецифический” антиген следует применять с осторожностью.

Подводя итоги далеко не полному перечню данных об экспрессии генов и антигенов семейства MAGЕ, можно сделать несколько обобщений.

1. Подавляющее большинство злокачественно трансформированных клеток опухолей различного гистогенеза и локализации экспрессируют либо отдельные антигены этого семейства, либо их сочетание.

2. Наибольшего уровня достигает экспрессия опухолевыми клетками антигенов MAGE-1 и MAGE-3.

3. Практически все антигены, входящие в семейство MAGE, рассматриваются как перспективные для иммунотерапии при условии экспрессии молекул ГКГ, которые их представляют.

4. В отдельных случаях уровень экспрессии этих антигенов может быть использован для ранней и дифференциальной диагностики.

Следующее достаточно большое семейство генов кодирует антигены, известные как BAGE. P. Bruggen и коллеги сообщили об идентификации нового гена, который кодирует ряд опухолеспецифических антигенов. Гены семейства BAGE не экспрессируются клетками нормальных тканей (за исключением клеток яичка). Согласно указанным авторам, гены BAGE выявляются в клетках различных опухолей: в 30 % случаев — в клетках инфильтрирующей карциномы, 22 % — меланомы, 8 % — клетках карцином головы и шеи и 6 % — клетках немелкоклеточного рака легкого. Общий принцип подхода к выделению отдельных эпитопов опухолевых антигенов был осуществлен и в отношении антигенов, кодируемых генами BAGЕ, что дало возможность получить некоторые эпитопы этого антигена. Так, выделен эпитоп AARAVFLAA, который презентируется молекулами HLA-Cwl60, распознается ЦТЛ и рассматривается как перспективный для иммунотерапии.

В дальнейшем была показана экспрессия генов семейства BAGE и антигенов, которыми они кодируются, и при других опухолях — меланоме, чешуйчатой карциноме, карциноме желудка. Исследование экспрессии генов BAGE при различных формах рака желудка позволило установить, что частота экспрессии этих генов при диффузной форме рака реже, чем при интестинальной; установлены и различия в экспрессии генов BAGE в зависимости от гистологического типа — чешуйчатая карцинома и аденокарцинома желудка. В определенном числе случаев экспрессия генов BAGE имеет место при раке молочной железы, яичника, а также гепатоцеллюлярной карциноме. Заслуживают внимания данные о том, что при отсутствии четкой корреляции между экспрессией генов BAGE и некоторыми клиническими особенностями течения злокачественного процесса экспрессия этого антигена, а также других антигенов чаще сочеталась с плохим прогнозом; экспрессия генов BAGE наблюдается в большом количестве случаев при метастазах меланомы.

Поскольку во многих работах экспрессию BAGE исследовали параллельно с другими антигенами (наиболее часто с MAGE и NY-ESO-1), можно констатировать, что по сравнению с другими генами и антигенами частота экспрессии генов семейства BAGE различными опухолевыми клетками значительно ниже.

Следующее семейство генов — GAGE кодирует антигены, среди которых различают GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7 и GAGE-8. Их экспрессируют клетки многих опухолей: меланом (24 %), сарком (25 %), мелкоклеточного рака легкого (19 %), карцином головы и шеи (19 %), мочевого пузыря (12 %), что впервые было показано В. Van den Eynde и коллегами. Эти же авторы в клетках меланомы идентифицировали антиген MZ2-F, который кодируется генами GAGE-1 и GAGЕ-2, а затем выделили эпитоп YRPRPRRY, представляемый молекулами HLA-Cw6. Co временем информация об экспрессии антигенов, кодируемых генами GAGE, расширилась, и в настоящее время известно, что GAGE-1, GAGE-2, GAGЕ-3 и GAGЕ-4 с небольшой частотой экспрессируются при раке яичника; экспрессия антигенов GAGE обнаружена при различных гистологических типах карцином желудка. Достаточно высокий уровень экспрессии различных генов семейства GAGE наблюдается при нейробластомах, что дало основание авторам рассматривать их как молекулярные маркеры нейробластомы, а соответствующие антигены, которые ими кодируются, по их мнению, могут быть использованы для адъювантной терапии. По сравнению с другими опухолями экспрессия генов GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5 и GAGЕ-6 значительно чаще выявляется при гепатоцеллюлярной карциноме. Наконец, экспрессия генов GAGE-1, GAGE-2, GAGЕ-3, GAGЕ-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8 наблюдается и при рабдомиосаркомах детей.

В конце 90-х годов при исследовании клеток меланомы был идентифицирован еще один опухолеассоциированный антиген — NY-ESO-1, который также является продуктом немутантных генов. Дальнейшие исследования показали, что этот антиген экспрессируется клетками и многих других опухолей: молочной железы, простаты, легкого, мочевого пузыря, карцином пищевода, опухолей мозга, синовиальных сарком и подобно другим антигенам указанной группы не экспрессируется клетками нормальных тканей за исключением клеток яичка; на клетках таких опухолей, как рак кишечника и почки, этот антиген не был выявлен. Исследование NY-ESO-1 на клетках монофазных и двуфазных вариантов высокодифференцированных мезенхимальных синовиальных сарком показало, что он в большом количестве экспрессируется клетками обоих морфологических вариантов и поэтому может быть мишенью для иммунотерапии.

В первых же исследованиях антигена NY-ESO-1 отмечено, что его распознавание осуществляется ЦТЛ и соответственно рестриктировано антигенами I класса ГКГ, в частности молекулами HLA-2А. Однако параллельно с экспрессией NY-ESO-1 в 50 % случаев сыворотка крови больных содержала антитела к этому антигену в высоких титрах. Способность NY-ESO-I индуцировать активный синтез антител дает основание предполагать, что в данном случае имеет место распознавание этого антигена и СD4+-лимфоцитами. В дальнейшем это предположение получило подтверждение, так как стало известно, что NY-ESO-1 действительно распознается CD4+-лимфоцитами и представляется им молекулами II класса ГКГ — HLA-DR4. В последующем из этого антигена был выделен эпитоп VLLKEFTVSG, который презентируется молекулами HLA-DR4(DRbl*0401) и экспрессируется у 43—70 % людей белой рассы, одновременно экспрессирующих и HLA-А2.

Способность NY-ESO-1 индуцировать одновременно две формы иммунологического ответа — клеточный и гуморальный — привлекла к нему большое внимание, поскольку эту способность авторы с полным основанием рассматривали как фактор, расширяющий возможности использования NY-ESO-1 для индукции противоопухолевой защиты.

Таким образом, антиген NY-ESO-1 пополнил пока еще немногочисленную группу опухолеассоциированных антигенов, которые распознаются как CD4+- так и СDS+T-лимфоцитами. К таким антигенам относятся MAGE-3, о котором шла речь выше, а также тирозиназа, gp100, TRP-1, TRP-2 — дифференцировочные антигены меланомы, о которых речь будет идти ниже. Однако в отличие от перечисленных антигенов NY-ESO-1 вызывает образование антител, во-первых, в большем числе случаев, а во-вторых — в более высоких титрах.

Поэтому не случайно уже в первых работах по идентификации этого антигена привлекает внимание его способность индуцировать различные формы иммунологического ответа (гуморальный и клеточный), что служит обоснованием перспективности использования NY-ESO-1 в качестве важного компонента поливалентных вакцин, которые уже начали проходить предклинические испытания. Большой опыт изучения NY-ESO-1 свидетельствует о том, что он представляет собой наиболее иммуногенныи антиген из известных к настоящему времени, с чем, возможно, связано развитие спонтанного иммунологического ответа у 50 % больных, опухолевые клетки которых экспрессируют NY-ESO-1. Большой интерес к NY-ESO-1 усиливается еще и тем, что этот антиген способен не только индуцировать выраженный ответ Т-лимфоцитов, но и вызывать гуморальный ответ, что значительно расширяет область его применения для вакцинации. Важно отметить, что в настоящее время разрабатываются новые подходы с использованием NY-ESO-1-полипептидов, позволяющие избежать ограничения экспрессии антигенов I класса ГКГ, что предусматривает выбор соответствующих критериев и знание свойств эпитопов антигена. Разрабатываются также подходы к вакцинации с использованием соответствующих синтетических пептидов NY-ESO-1, обладающих иммуногенными свойствами.

Естественно, что фундаментальность исследований по выделению описанных выше опухолевых антигенов и идентификации их генов, а также очевидная возможность применения их для терапии обусловливают обоснованное стремление к использованию полученных данных и для клинической характеристики процесса, что, очевидно, в будущем сделает такую возможность реальной. В настоящее же время можно выделить несколько направлений клинической интерпретации данных по выявлению антигенов первой группы, в частности о семействах генов и антигенов, представленных выше.

1. Частота экспрессии генов и кодируемых ими опухолеассоциированных антигенов в различных опухолях. На основании большого количества исследований с достаточной степенью достоверности можно утверждать, что практически при всех опухолях наивысший уровень экспрессии связан с антигенами MAGE и NY-ESO-1, а экспрессия как минимум одного из антигенов BAGE, GAGE, MAGE, NY-ESO-1 выявляется у 88 % больных с новообразованиями.

2. Зависимость от гистологического типа. При исследовании различных типов карцином желудка (чешуйчатая и аденокарцинома) выявлены различия в частоте экспрессии антигенов MAGЕ, GAGE, BAGE. Показано также, что при диффузной форме карциномы желудка BAGE экспрессируется реже, чем при интестинальной.

3. Значение для прогноза. При исследовании экспрессии антигенов MAGЕ, BAGE и GAGE различными карциномами пищевода и желудка четкой корреляции с прогнозом не отмечено, но экспрессия BAGE и GAGE при отсутствии экспрессии MAGE чаще сочеталась с плохим прогнозом. Изучение клеток нейробластомы показало, что экспрессию антигенов GAGE можно считать четким прогностическим маркером, раннее выявление которого оценивается как фактор риска возможного рецидива болезни, что дает возможность прогнозировать его еще до наступления клинических проявлений.

4. Зависимость от объема и плотности опухоли. Исследования клеток гепатоцеллюлярной карциномы, экспрессирующих антигены MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGЕ-4, GAGЕ-5, GAGE-6 и BAGE, показали, что чем меньше опухоль, тем выше уровень экспрессии MAGE-1. В отношении других антигенов такой зависимости не наблюдалось.

5. Экспрессия MAGE-1 часто ассоциировалась с отсутствием в сыворотке крови α-фетапротеина. Иногда уровень экспрессии различных антигенов, кодируемых генами MAGE-1, MAGЕ-2, MAGЕ-3, MAGE-4, коррелирует со степенью плотности опухолевой ткани, что отчетливо прослеживается при меланоме кожи и карциноме желудка.

6. Возможность оценки активности злокачественного процесса. Такая возможность прослеживается в отношении экспрессии антигенов NY-ESO-1 и CTp11. Оба антигена достаточно часто параллельно экспрессируются клетками метастатической и неметастатической меланомы, однако тенденция к увеличению экспрессии CTp11 наблюдается только в клетках первичных меланом, в то время как экспрессия NY-ESO-1 превалирует в клетках метастазов. Достоверность этих различий привела к заключению о том, что NY-ESO-1 может быть маркером активного метастазирования, a CTp11 маркером меньшей распространенности процесса.

7. Возможность ранней и дифференциальной диагностики злокачественного процесса. Экспрессию MAGE-3 клетками немелкоклеточной карциномы легкого можно рассматривать как маркер ранней диагностики, а экспрессию MAGE-A4 — для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных семином.

Интенсификация исследований по выявлению опухолеассоциированных антигенов — продуктов нормальных генов, как уже отмечено, привела к обнаружению новых семейств генов, кодирующих опухолеассоциированные антигены: SAGE, HAGЕ, XAGE, PAGE, LAGE. К сожалению, в настоящее время информация об этих генах и их продуктах еще немногочисленна.

SAGE-антиген — белок, состоящий из 904 аминокислотных остатков, кодируется геном, локализующимся в районе q28 Х-хромосомы. Экспрессия этого гена наблюдалась при раке мочевого пузыря, карциномах легкого, головы и шеи, но не отмечена клетками нормальных тканей, за исключением тестикулярной.

HAGE-антиген — белок, состоящий из 648 аминокислотных остатков, который кодируется геном, находящимся в 6-й хромосоме. Этот ген экспрессируется клетками многих опухолей различного гистологического типа, а также нормальными тестикулярными. Однако уровень его экспрессии в злокачественно трансформированных клетках на 100 порядков выше, чем в тестикулярных.

XAGE-антиген. Ген, кодирующий этот антиген, впервые был обнаружен в клетках саркомы Эвинга и альвеолярной рабдомиосаркомы, а также в тестикулярных клетках. Указанный ген локализован в Х-хромосоме и имеет выраженную гомологию с геном GAGE в СООН-терминальном остатке; уровень его экспрессии при саркоме Эвинга и альвеолярной рабдомиосаркоме очень высок и достигает 90 %. В связи с недавним открытием гена XAGE, он исследован мало, однако уже описаны некоторые изоформы этого антигена, в частности L552S. Изучение данной изоформы при аденокарциноме легкого показало, во-первых, что ее экспрессия на 10 порядков превышает уровень экспрессии в нормальных тканях при отсутствии в клетках крупноклеточных и мелкоклеточных карцином, во-вторых, она экспрессируется как на ранних, так и на поздних стадиях развития аденокарциномы, в-третьих, ее можно обнаружить в плевральном экссудате больных раком легкого. Доказательства иммуногенности этого белка дали основание для рекомендации использования его при получении вакцин, которые могут применяться в иммунотерапии рака легкого.

PAGE-антиген представляет собой белок PGP9.5, антитела против которого обнаружены при раке легкого; идентифицирован ген, кодирующий этот белок. Белок PGP9.5 — нейроспецифический полипептид, который рассматривается как маркер мелкоклеточной карциномы. Установлено, что PGP9.5 не только находится на поверхности опухолевой клетки, но и секретируется ею, что позволяет рекомендовать определение этого белка для диагностики рака легкого.

LAGE-антиген кодируется соответствующим геном и в настоящее время выделен продукт этого гена — ORF (open readind frames), названый CAMEL, который распознается ЦТЛ периферической крови при высоком уровне экспрессии указанного антигена. Особенность его состоит в высокой гомологии с NY-ESO-1; как правило, экспрессия CAMEL наблюдается в тех опухолевых клетках, которые экспрессируют NY-ESO-1. В частности, такое сочетание наблюдалось при эзофагальных карциномах. Одновременная экспрессия мРНК LAGE и NY-ESO-1 наблюдается и во многих клетках меланомы, которые экспрессируют молекулы HLA-А2. Сочетанная экспрессия указанных антигенов дает основание для рекомендации использования их при создании поливалентных вакцин.

О продолжающемся прогрессе в изучении опухолевых антигенов свидетельствует идентификация новых, ранее не известных, опухолевых генов. При сравнительном изучении клеток плоскоклеточной карциномы рака легкого и нормальной легочной ткани выявлено, что в злокачественно трансформированных клетках повышена экспрессия гена, который кодирует кальциевый канал CLCA2 (calcium-activated chloride chennel 2). Этот антиген представляется молекулами HLA-A2 и из него выделены пептиды KLLGNCLPTV, LLGNCNPTV и SLQALKTV, индуцирующие выраженный ответ против CLCA2, что дало основание рассматривать его как важный компонент противоопухолевой вакцинации.

Таким образом, к настоящему времени получена значительная информация, свидетельствующая о том, что опухолеассоциированные раково-тестикулярные антигены (продукты нормальных генов) представлены разнообразными антигенами, которые кодируются соответствующими семействами генов и представляются различными молекулами антигенов ГКГ. Практически все из представленных антигенов при соответствующих условиях распознаются лимфоцитами и поэтому могут быть мишенью для иммунотерапии.