При обсуждении вопроса об опухолевых антигенах указывалось, что на поверхности опухолевых клеток могут экспрессироваться и другие антигены — структуры нормальных клеток, частота экспрессии которых в динамике опухолевого роста существенно изменяется. Отмечено также, что экспрессия карбогидратов представляет особый интерес в связи с их склонностью к быстрой изменчивости своей структуры. Появление этих структур может оказывать существенное, но разнонаправленное влияние, так как в одних случаях они могут быть мишенью для распознавания и индуцировать специфический иммунологический противоопухолевый ответ, а в других — иммунологическую толерантность. К сожалению, неоднозначный ответ может вызывать и экспрессия некоторых опухолевых антигенов. Из этого следует, что реализация процесса распознавания не всегда приводит к мобилизации именно тех механизмов, которые обеспечивают противоопухолевую защиту. Поэтому не случайно поставлен вопрос о существовании пептидов-агонистов и пептидов-антагонистов. Исследование возможности развития толерантности на опухолевые антигены подтверждает предположение о том, что многие пептиды этих антигенов в одних случаях индуцируют толерантность и усиливают рост опухоли, а в других — индуцируют положительный иммунологический ответ.

При наличии пептидов такого разнонаправленного действия есть еще одно обстоятельство, которое усложняет возможность индукции противоопухолевой иммунологической защиты. Выяснилось, что существует определенная иерархия экспрессии эпитопов антигенов опухолевой клетки с различным влиянием на систему иммунитета. Суть этой иерархии заключается в том, что опухолевая клетка способна одновременно экспрессировать эпитопы-антагонисты и эпитопы-агонисты. Однако предопределить, действие какого эпитопа в конкретных условиях окажется доминирующим в настоящее время не представляется возможным, так как для выяснения этого нужны строго контролируемые системы с использованием идентифицированных антигенов; к сожалению, такие системы еще не разработаны.

В связи с указанными обстоятельствами остаются открытыми такие вопросы: чем обусловлена иерархия экспрессии антигенов; существуют ли механизмы ее регуляции; стабильна ли способность того или иного эпитопа индуцировать конкретный тип иммунологического ответа и какие эпитопы опухолевых антигенов индуцируют противоопухолевую защиту, а какие — толерантность? Тем не менее уже сегодня, даже при отсутствии ответов на поставленные выше вопросы, с большой долей вероятности можно говорить о том, что как возможная иерархическая структура опухолевых антигенов, так и способность опухолевой клетки экспрессировать антигены, вызывающие иммунологический ответ различной направленности, во многом зависит от биологических особенностей опухоли. Бесспорную значимость последнего факта можно рассматривать как одно из важных достижений современной онкоиммунологии для фундаментальных исследований и для клиники, в частности для проведения вакцинотерапии.

Возможность индукции специфической толерантности является серьезным препятствием в распознавании опухолевых антигенов и поэтому преодоление толерантности следует рассматривать как один из эффективных путей индукции иммунологического ответа.

Классические представления о толерантности, как известно, были сформулированы P. Medawar и М. Hasek давно, но постоянно пополняются новыми данными. Известны два основных типа толерантности — к собственным антигенам (self tolerance) и чужеродным. Толерантность к собственным антигенам может быть центральной (на уровне тимуса и костного мозга) и периферической (периферические лимфоидные органы); периферическая толерантность, как правило, индуцируется чужеродными антигенами, так как эти антигены в центральные иммунокомпетентные органы не поступают.

Хорошо известно, что толерантность к собственным антигенам основа поддержания иммунологического гомеостаза. Толерантность новорожденных к чужеродным антигенам, которая, согласно современным представлениям, рассматривается как иммунологическая неотвечаемость, обусловлена недостаточной степенью зрелости клеток иммунитета, в первую очередь ДК, а также их недостаточным количеством.

В соответствии с представлениями М. Burnet и P. Medawar, сразу же после открытия толерантности доминировала точка зрения, согласно которой развитие толерантности на чужеродные антигены у новорожденных становится возможным в связи с отсутствием реагирующих клонов лимфоцитов. Такое представление распространилось и на развитие толерантности к чужеродным антигенам. Co временем стали накапливаться данные, которые свидетельствовав в пользу того, что толерантность — не пассивный процесс. Такой взгляд на толерантность подтверждает ряд убедительных фактов: 1) при развитии толерантности в лимфоидной ткани в области приживления трансплантата наблюдаются морфологические изменения, идентичные таковым при отторжении трансплантата; 2) после потери толерантности животные реагируют усиленной реакцией на белок, который был толерогеном — свидетельство того, что этот белок уже был распознан ранее; 3) толерантность может быть обусловлена мобилизацией клеток-супрессоров или синтезом блокирующих антител.

В последнее время при изучении механизмов развития толерантности, в частности к пищевым антигенам, получены данные, дополнительно подтверждающие то положение, что развитие толерантности к чужеродным антигенам не является пассивным процессом. Так, на модели нормальных эпителиальных клеток кишечника для определения субстрата, обеспечивающего толерантность, были выявлены субстанции, названные “толеросомами”, которые представляют собой супрамолеку-лярные экзосомоподобные структуры, накапливающиеся и выделяющиеся из эндотелиальных эпителиальных клеток; толеросомы связываются с пептидами антигенов и представляются молекулами II класса ГКГ. Нагружение эпителиальных клеток толеросомами в системах in vitro и их введение интактным животным индуцировало специфическую толерантность; удаление толеросом из сыворотки обрывало толерантность. Естественно, что образование новых структур свидетельствует об активации определенных внутриклеточных процессов. В других экспериментах на моделях толерантности к эндотоксину грамотрицательных микроорганизмов было показано, что в этих условиях ее формирование происходит двухфазно: 1) ранняя фаза — повреждение механизмов клеточной активации; 2) поздняя — появление специфических антител против полисахаридной цепи грамотрицательных микроорганизмов. Такая “липополисахаридная толерантность” характеризуется ингибицией продукции TNF, повреждением механизмов выделения IL-1 и IL-6, ингибицией активации протеинкиназы при стимуляции митогеном, снижением транслокации ядерного фактора NF-kappaB при усилении активности циклооксигеназы-2. Приведенные данные свидетельствуют о том, что при формировании толерантности происходит ингибиция одних механизмов и активация других.

О формировании толерантности к опухолевым антигенам в настоящее время известно немного, что, очевидно, прежде всего связано, как уже неоднократно подчеркивалось, со многими сложностями идентификации опухолевых антигенов и отсутствием возможности получения соответствующих адекватных моделей. Малочисленность исследований этого чрезвычайно сложного вопроса объясняет и отсутствие каких-либо обобщающих работ как о причинах формирования толерантности, так и о ее возможных механизмах. Тем не менее ниже предпринята попытка дать общее представление о формировании толерантности к опухолевым антигенам.

Подобно тому, как это имеет место в отношении антигенов другой природы, в развитии толерантности, индуцированной опухолевыми антигенами, могут участвовать различные типы клеток: T- и В-лимфоциты, ДК, ЕК. В зависимости от конкретных условий участие того или иного типа клеток может превалировать, что дает основание говорить о различных вариантах формирования толерантности (иммунологической неотвечаемости); не исключается и параллельное развитие толерантности с участием различных типов клеток.