В начале 90-х годов прошлого столетия стали появляться сообщения о том, что существуют и другие молекулы, которые наряду с антигенами локусов G, E и F I класса ГКГ известны как неклассические. К числу таких молекул прежде всего могут быть отнесены молекулы CDl, которые кодируются соответствующими семействами генов и не принадлежат к молекулам ни I, ни II классов ГКГ. Несмотря на существование различных изоформ молекул CD1 (CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e), особое внимание исследователей привлекли CD1d. Было установлено, что указанные молекулы экспрессируются преимущественно эпителиальными клетками человека и других млекопитающих. Такие клетки находятся в различных органах — печени, поджелудочной железе, почках, мочеточнике, тимусе, миндалинах и др., а также в В-лимфоцитах. Перераспределение CD1d в тканях отличается от других изоформ и классических молекул ГКГ, что дает основание для утверждения об уникальности этих молекул.

Изучение CD1d эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта показало, что молекулы CD1d могут находиться в двух формах: негликолизированной и β2m-независимой с молекулярной массой 37 кД и гликолизированной (β2m-зависимой) — 48 кД.

Согласно большинству данных, молекулы CD1d участвуют в представлении антигенов, но, в отличие от классических молекул, они, как правило, представляют не пептиды, а липиды и гликолипиды.

Первая информация о способности CD1d участвовать в презентации соответствующих антигенов была получена при изучении естественных киллерных Т-лимфоцитов. Однако со временем стало известно, что CD1d могут взаимодействовать и с другими субпопуляциями Т-лимфоцитов, в частности теми CD8 - и СD4+-лимфоцитами, которые экспрессируют инвариантную цепь Т-клеточного рецептора. Появилась также дополнительная информация, что существуют и CD1d-независимые естественные киллерные Т-лимфоциты.

Физиологическая роль молекул CD1d выяснена еще не в полной мере. Однако некоторые биологические свойства CD1d уже сегодня практически не вызывают сомнений. Так, бесспорна их роль в защите трофобластов от материнских цитотоксических клеток. Достаточно убедительно и предположение о том, что CD1d участвует в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (опыты на мышах) от антигенов бактерий благодаря способности CD1d презентировать гликолипидные антигены бактерий CD8 T-лимфоцитам, которые, как известно, играют очень важную роль в формировании локального иммунитета.

В опытах с трансгенными мышами (трансфекция гена CD1d) отмечено, что молекулы CDld могут проявлять себя как аллоантиген, который презентируется CD8+T-лимфоцитам.

Наконец, способность кератиноцитов экспрессировать CD1d служит основанием для предположения, что они могут иметь значение при развитии патологии кожи, что показано на примере с псориазом. Сравнительная оценка уровня экспрессии CD1d кератиноцитами нормальной и патологически измененной кожи показала значительное увеличение экспрессии в последнем случае; экспрессия усиливалась под влиянием IFNγ.

Значение экспрессии CD1d в опухолевом процессе изучено крайне мало. Тем не менее общей информации о биологической роли этих антигенпрезентирующих молекул вполне достаточно для того, чтобы они стали предметом изучения и при злокачественном росте. Убедительные результаты получены Т. Fiedler и сотрудниками, которые считают, что экспрессия CD1d может быть дополнительным механизмом распознавания непептидных антигенов опухоли, которые, как отмечено выше, в достаточном количестве находятся на опухолевой клетке. Исследование экспрессии CDld на поверхности клеток линий опухолей различного гистогенеза (опыты на мышах), включая лимфомы, мастоцитомы, тимомы, меланомы, аденокарциномы кишечника и др., показало, что экспрессия CD1d регулируется IFNγ (Th1), IL-4, IL-10 (Th2), GM-CSF, а снижение уровня экспрессии приводит и к ухудшению распознавания CD1d-положительных опухолевых клеток естественными киллерными Т-лимфоцитами.

Выше уже указывалось, что молекулы CD1d могут играть решающую роль в распознавании при наличии дефектов ТАР. Учитывая это, а также возможность регуляции CD1d цитокинами, Т. Fiedler и сотрудники полагают, что регуляция экспрессии CD1d в процессах распознавания опухолевых антигенов может осуществляться ТАР-независимым путем и без участия классических молекул ГКГ и такая возможность очень важна для индукции противоопухолевого иммунитета Это заключение авторы сделали на основании изучения клеток различных опухолей (В-клеточной лимфомы, мастоцитомы Р815, меланомы В16, аденокарциномы кишечника МС38). При этом был установлен ряд важных фактов. Во-первых, было показано, что существуют различные изоформы CD1d-CD1d1, CD1d2 и клетки разных линий отличаются экспрессией той или иной изоформы. Во-вторых, снижение уровня экспрессии CD1d приводит к уменьшению распознавания CD1d-положительными клетками. Обобщив эти данные, авторы пришли к заключению, что модуляция экспрессии CD1d цитокинами в определенных случаях может иметь преимущество при индукции противоопухолевого иммунитета.

Возможность презентации опухолевых антигенов неклассическими молекулами не исчерпывается участием CD1d. В опытах с использованием СD8+T-лимфоцитов больных раком простаты показано, что они лизируют клетки рака простаты и кишечника, но не распознают клетки других опухолей, в частности меланом, лимфом, сарком. С таким Т-клеточным распознаванием не коррелировала экспрессия молекул ни CD1, ни HLA-G, но наблюдалась существенная корреляция с экспрессией β2m. Эти данные служат основанием для предположения, что клетки рака простаты и кишечника могут осуществлять процессинг и презентировать пептидные антигены αβТСR Т-лимфоцитам с использованием неклассических молекул, природу которых предстоит выяснить.

Обобщая представленные данные о молекулах CD1d, преимущественно последних лет, следует заключить, что они играют существенную роль в процессах распознавания антигенов. Можно говорить об определенной специализации представления антигенов с участием CD1d, так как последние представляют собой преимущественно липиды либо их сочетания с другими структурами. Несмотря на то, что биологическая роль CD1d не в полной мере ясна, некоторые из биологических эффектов CD1d не вызывают сомнений. К ним в первую очередь относятся: защита трофобластов от материнских цитотоксических клеток, защита слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и участие в формировании локального иммунитета.

Нельзя обойти вниманием и тот факт, что интерес к изучению неклассических молекул ГКГ в последнее время существенно возрос. Последнее во многом объясняется также тем, что они взаимодействуют со структурами естественных киллеров и Т-лимфоцитов, которые не относятся ни к триггерным, ни к ингибиторным рецепторам, что предполагает их роль в распознавании.

Роль CD1d в опухолевом процессе практически только начинает изучаться. Тем не менее даже имеющейся небольшой информации достаточно для обоснования интереса к этому направлению исследований. Прежде всего это объясняется тем, что достаточно часто обнаруживаются нарушения экспрессии CD1d в опухолях различных гистологических типов, что сопровождается слабой аккумуляцией иммунокомпeтeнтных клеток в участке развития опухоли. Далее, способность CDld представлять антиген TAP-независимым путем дает все основания рассматривать такой путь представления антигена как дополнительный, но очень важный механизм распознавания опухолевых антигенов, а соответственно обосновывает необходимость целенаправленного изучения роли CD1d в распознавании опухолевых антигенов.