К настоящему времени известен ряд антигенов этой группы: α-фетапротеин (АФП), раково-эмбриональный антиген, плацентарная щелочная фосфатаза, эмбриональный преальбумин, специфический β-гликопротеин, NFA, NCA-1, NCA-2 и др. Целесообразность выделения их в отдельную группу объясняется тем, что в отличие от антигенов, представления о которых были изложены выше, раково-эмбриональные антигены имеют достаточно четкие отличия, главные из которых: синтез их начинается уже с 4—8 недель беременности и в соответствии с законами эмбриогенеза, ген, который их кодирует, должен быть репрессирован сразу после рождения.

Многие из этих антигенов рассматриваются как достаточно надежные маркеры развития злокачественного процесса. Однако, несмотря на то, что обнаружение их в определенном количестве случаев (с различиями в уровне и частоте выявления) при тех или иных онкологических заболеваниях имеет важное диагностическое значение, следует иметь в виду, что диагностическая надежность определения этих антигенов значительно колеблется. Кроме того, к сожалению, факт их наличия не всегда ассоциируется со злокачественным процессом и появление раково-эмбриональных антигенов может наблюдаться и при отсутствии последнего.

Рассмотрение и оценка диагностической значимости определения различных раково-эмбриональных антигенов — предмет внимания соответствующих специалистов. Однако изложение общих сведений о них представляется целесообразным исходя прежде всего из двух положений: первое — достаточно частое появление этих антигенов при некоторых опухолевых процессах и биохимическое сходство между ними и опухолевыми антигенами, в частности по изоферментному составу (пируваткиназа, аденилатциклаза, глютаминаза, лактатдегидрогеназа, ДНК-полимераза и др.); второе — появившиеся в последние годы данные о том, что определенные детерминанты раково-эмбриональных антигенов могут быть мишенями для распознавания лимфоцитами.

Как уже указывалось, синтез раково-эмбриональных антигенов начинается на ранних этапах эмбриогенеза и их появление кодируется соответствующими генами, которые репрессируются сразу после рождения. Появление этих антигенов при раковом процессе свидетельствует об активации кодирующих их генов. Причины такой активации, а следовательно и появления раково-эмбриональных антигенов окончательно не установлены. Очевидно, что существенную роль в этом играют особенности гистогенеза той или иной опухоли, иногда их появление может быть связано с нарушением синтеза эмбриональных белков, а также другими причинами.

К настоящему времени наиболее изучены α-фетапротеин и раково-эмбриональный антиген.

Альфа-фетапротеин — АФП. Как отмечено во вступительной части монографии АФП — первый идентифицированный опухолевый антиген, выявленный Г.И. Абелевым и коллегами в лаборатории Л.A. Зильбера еще в конце 50-х годов XX ст. В 1964 г. Ю.С. Татаринов обнаружил аналогичный антиген в сыворотке больных первичным раком печени. Указывалось также, что АФП выделяется из ткани гепатомы мышей и представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 70 кД (в белковой части имеется 30 аминокислотных остатков, а углеводы составляют до 4 %). Синтез АФП начинается уже на 4-й неделе внутриутробного развития и осуществляется клетками эктодермального происхождения с максимумом на 12—16-й неделях и резким снижением в течение 3-й недели после рождения. Рецепторы к этому маркеру обнаружены на клетках разных типов, а синтезировать его способны также опухолевые клетки печени, желудка, яичка и др. Повышение уровня АФП в сыворотке крови рассматривается как специфический признак опухолевого процесса, однако он повышается и при другой патологии печени (циррозе, гепатите). При онкологических заболеваниях в структуре АФП происходят определенные изменения и в коровой части углеводных цепей появляется фукозилированный остаток N-ацетилглюкозоамина. Иммуноцитохимическое определение экспрессии АФП на клетках первичных опухолей и метастатических узлов, а также в серозных полостях может быть важным дополнением в сложном процессе диагностики опухолевого заболевания.

Раково-эмбриональный антиген — РЭА (carcinoembryonic antigen — CEA) выделен P. Gold и J. Freedman в 1965 г. и относится к большой группе родственных белков, многие из которых встречаются и при другой патологии, например облучении. Представляет собой гликопротеин, белковая часть которого имеет одну полипептидную цепь с молекулярной массой 180 кД; углеводный компонент составляет 50- 60 %. Гены, кодирующие РЭА, принадлежат к большому семейству генов, в состав которых входят также гены Т-клеточного рецептора, антигенов ГКГ I и II классов, некоторые онкогены и др. Этот белок имеет высокую гомологию с другими членами этого семейства, а крупная молекула РЭА содержит несколько антигенных детерминант. РЭА появляется на ранних этапах развития и синтезируется, в основном, клетками эктодермального происхождения (различных отделов кишечника, печени, поджелудочной железы) и может вновь появляться при неопластическом процессе.

РЭА различных опухолей отличаются своим углеводным составом. Имеются данные, авторы которых рассматривают РЭА как дифференцировочный антиген при опухолях желудочно-кишечного тракта, молочной железы, легкого; частота его обнаружения при низкодифференцированных опухолях выше, чем при высоко- и умереннодифференцированных. Наряду с этим возможно появления РЭА и при многих неонкологических заболеваниях (поллипозе кишечника, панкреатитах, гастритах, гепатитах, язвенной болезни и др.), что свидетельствует о необходимости осторожной оценки диагностической значимости РЭА. Тем не менее появляются сообщения о том, что РЭА может быть использован как прогностический критерий. Например, при исследовании немелкоклеточной карциномы рака легкого показано, что повышенный уровень экспрессии РЭА может быть надежным прогностическим параметром и независимым маркером констатации метастазов в лимфатические узлы.

Очистка РЭА, которая неизбежно приводит к той или иной степени его денатурации, может обусловливать и появление новых антигенных детерминант, что значительно снижает степень специфичности РЭА.

Несмотря на активное изучение РЭА ряд вопросов, связанных с этим антигеном, остается неясным. Прежде всего это касается структурных различий между РЭА нормальных и трансформированных тканей. He в полной мере ясна и характеристика антигенных детерминант, которые определяют специфичность данного антигена. Несмотря на то, что к РЭА получены моноклональные антитела с высокой специфичностью, полных доказательств наличия соответствующих опухолеспецифических детерминант в РЭА пока нет.

Плацентарная щелочная фосфатаза, впервые описанная W. Fishman 1968 г., существует в нескольких изоформах и кодируется тремя независимыми генами, которые находятся в области первой хромосомы. В различных злокачественно трансформированных клетках можно выявить и различные изоформы плацентарной щелочной фосфатазы. Последняя обнаруживается во многих опухолях: раке яичника и яичка, гепатоме, раке почки и других новообразованиях различного происхождения. В связи с тем, что продукт гена плацентарной щелочной фосфатазы в некоторых тканях может подвергаться различной степени гликозилирования, возможно его представление различными белками, которые приобретают тканеспецифичность (костную, почечную, печеночную).

Трофобластный гликопротеин — TБГ впервые идентифицирован Ю.С. Татариновым и В.М. Масюковым в 1970 г. при исследовании сывороток крови беременных женщин. ТБГ — гликопротеин с молекулярной массой 42 кД, гомологичен с РЭА по первичной структуре. Однако вопрос о том, принадлежит ли он к семейству РЭА, остается неясным. Обнаруживается в клетках опухолей яичника, яичка, тератом, а также при эндометриозе, хорионэпителиоме и раке молочной железы. Отмечено, что ТБГ чаще выявляется в клетках высокодифференцированных опухолей, чем низкодифференцированных. До настоящего времени нет четкого ответа на вопрос, продуцируются ли ТБГ опухолевой клеткой, но доказано, что он может синтезироваться фибробластами.

Эмбриональный преальбумин — ЭПА, выделенный и описанный Ю.С. Татариновым в 1976 г., синтезируется клетками мезодермального происхождения, а также опухолевыми клетками соединительнотканной природы и рака яичника. Отличительная особенность этого антигена по сравнению с другими раково-эмбриональными — локализация в цитоплазме.

Как уже указывалось, одной из причин рассмотрения раково-эмбриональных антигенов при обсуждении вопроса о распознавании опухолевых антигенов стали данные нынешнего тысячелетия о том, что эти антигены и их пептиды могут распознаваться лимфоцитами. Значительное количество информации имеется в отношении РЭА. В связи с тем, что количество РЭА — онкофетального гликопротеина увеличивается при многих злокачественных опухолях (раке желудка, кишечника, легкого и др.), к настоящему времени получено достаточно оснований для его оценки как серьезного кандидата для иммунотерапии. Подтверждением этому служат следующие данные. Из РЭА выделен пептид РЭА652 (TYCFVSNL), который представляется ЦТЛ с участием молекул HLA-A24. В настоящее время проводятся клинические испытания использования дендритных клеток, нагруженных РЭА652 и адъювантными цитокинами IFNα и TNFα, при раке легкого.

Получены данные о том, что рецептор ЦТЛ содержит домен, специфический для РЭА. Установление этого факта стало возможным благодаря использованию рекомбинантного рецептора Т-лимфоцитов, который состоял из связывающего домена одной цепи антитела (single chain antibody — scFv) и оказался специфичным для РЭА. Этот домен был представлен в виде IgG, в частности CH/CH3(Fc), который объединял СD3-зета-сигнальные цепи. Культивирование опухолевых клеток, экспрессирующих РЭА, с Т-лимфоцитами, несущими такой рецептор, сопровождалось активацией цитотоксических клеток, продукцией IFNγ, что и привело к заключению об использовании их для адоптивной иммунотерапии РЭА-положительных опухолевых клеток.

Расширение исследований в области изучения РЭА позволило получить новую информацию: циркулирующий РЭА может быть связан с развитием метастазов, в частности при колоректальном раке; идентифицирован рецептор для РЭА и две его изоформы — REARα и REARβ, которые экспрессируются на поверхности клеток Купфера. Очищение от РЭА происходит путем эндоцитоза макрофагами и клетками Купфера.

Прогресс в изучении РЭА проявился и в выделении еще одного пептида-агониста — CAPI-6D, который вызывает генерацию ЦТЛ. Такие ЦТЛ не только могут лизировать клетки карцином человека, которые экспрессируют РЭА, но и усиливать продукцию GM-CSF, IFNγ, TNFα, IL-2. CAPI-6D не связан с молекулами ГКГ, и это дает основание для предположения, что его эффекты осуществляются только на уровне Т-клеточного рецептора.

Вакцинация дендритными клетками, нагруженными ДНК РЭА-трансгенных мышей с карциномой Lewis, была использована для прерывания периферической Т-клеточной толерантности. Проведенные исследования показали, что такая вакцина может быть эффективной в лечении рака легкого с целью профилактики метастазов после оперативного удаления опухоли.

Приведенные, а также другие имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, поскольку ряд пептидов РЭА может распознаваться рецепторами Т-лимфоцитов и активировать их цитотоксичность, вполне обосновано рассматривать их как перспективные для иммунотерапии, что подтверждается уже начавшимся проведением соответствующих предклинических испытаний, включая и адоптивную иммунотерапию с использованием ЦТЛ, специфичных к РЭА. Это направление исследований успешно развивается, в настоящее время получены различные РЭА-вакцины, которые оказались эффективными в индукции РЭА-специфического T-клеточного ответа, особенно при их применении с различными ко-стимулируюшими молекулами.