Направленность ответа Т-лимфоцитов прежде всего зависит от того, какие пептиды экспрессируют опухолевые клетки. Характер взаимодействия опухолевых пептидов определяется особенностями их влияния на Т-клеточный рецептор (TCR), что в равной степени важно для взаимодействия как с CD4+-, так и с СD8+Т-лимфоцитами. Классический вариант Т-клеточной толерантности развивается тогда, когда экспрессируются пептиды, которые полностью блокируют положительный Т-клеточный ответ.

Такая способность некоторых пептидов показана при исследовании ЦТЛ, инфильтрирующих метастазирующую меланому и сенсибилизированных к антигену MART-1 (эпитопы 27—53) или тирозиназе (эпитопы 368—376). Указанные ЦТЛ были представлены двумя фенотипически различными субпопуляциями, одна из которых имела маркеры Т-клеток памяти и эффекторных, а другая представляла собой ранее неизвестный фенотип и имела маркеры как наивных, так и эффекторных лимфоцитов. Детальный фенотипический и функциональный анализ показал, что несмотря на то, что эти клетки экспрессировали ряд маркеров эффекторных Т-лимфоцитов, они не были способны лизировать клетки меланомы или продуцировать цитокины.

Наряду с такой формой Т-клеточной толерантности, которая развивается под влиянием пептидов-антагонистов, существует и другой механизм Т-клеточной толерантности. Так, некоторые опухолевые пептиды, не будучи антагонистами, лишены способности индуцировать клон Т-лимфоцитов с достаточной активностью, так как не могут активировать TCR. Такое действие этих пептидов чаще всего обусловлено изменениями их аминокислотной последовательности, что снижает авидитет их связывания с TCR. Доказательства потери способности некоторых опухолевых пептидов изменять свою активность при нарушении аминокислотной последовательности получены при исследовании различных клонов Т-лимфоцитов мышей. Развитие такого неполного ответа Т-клеток сопровождается увеличением их объема при сохранении способности к продукции некоторых цитокинов и экспрессии их рецепторов, например IL-2R; однако такие клетки не пролиферируют и не оказывают цитотоксического действия.

Примером субоптимальной активации, в частности ЦТЛ, являются результаты использования Ме1ап-пептид-тетрамера, рестриктированного HLA-A2, который не способствовал индукции цитотоксичности ЦТЛ лимфатических узлов больных с метастазами. Действие этого пептида оценивалось по многим параметрам, характеризующим состояние ЦТЛ, которые при наличии ряда признаков активации не лизировали клетки меланомы.

В связи с последними примерами недостаточной активации Т-лимфоцитов возникает аналогия с состоянием лимфоцитов, формирующимся при отсутствии костимулирующего (второго) сигнала, в результате чего развивается анергия клетки. К сожалению, в литературе не всегда четко разграничиваются понятия “толерантость” и “анергия”, а некоторые авторы употребляют их как синонимы. Тем не менее есть основание полагать, что несмотря на то, что анергия и толератность в конечном итоге являются причиной иммунологической неотвечаемости, во внутриклеточных процессах, их формирующих, имеются определенные отличия.

Наконец, на примере изучения клеток доброкачественных и злокачественных опухолей простаты показано, что местная терапия андрогенами может способствовать прерыванию толерантности. Такой эффект объясняется тем, что андрогены способствуют инфильтрации простаты Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+, но и CD8+), которые экспрессируют Vβ-цепь TCR.